Forschung
Bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen degenerieren bestimmte neuronale Untergruppen schnell, während andere, die die gleichen Mutationen - wenn überhaupt - tragen, theoretisch analogem Stress ausgesetzt sind und vergleichbare funktionelle Eigenschaften aufweisen, selbst in den spätesten Stadien der Erkrankung unbeeinflusst bleiben. Erkrankungen der motorischen Neuronen sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen die motorischen Neuronen (MN) des Rückenmarks und/oder des motorischen Kortex der primär betroffene Zelltyp sind, bei denen dieses verwirrende Merkmal ebenfalls beobachtet werden kann. Mit einer Vielzahl von Ansätzen, die von zellbiologischen Techniken und Live-Imaging bis hin zu Genom-Editing und Einzelzellgenomik reichen, und unter Verwendung von hiPSC zusammen mit transgenen Tiermodellen untersuchen wir die molekularen Mechanismen, die einem solchen selektiven MN-Tod zugrunde liegen. Wir widmen einen besonderen Schwerpunkt der Erforschung der molekularen Grundlagen des Proteostaseversagens - dem wichtigsten ursächlichen Ereignis bei der Neurodegeneration - und der Untersuchung des Beitrags zellautonomer und nichtzellautonomer Faktoren zum selektiven MN-Verlust. Unser letztendliches Ziel ist es, den molekularen Ursprung dieser ausgeprägten neuronalen Anfälligkeit zu verstehen, um wirksame Therapeutika zu entwickeln, die auf spezifische neuronale Subtypen oder Phasen der Krankheit abzielen.
FRÜHERE UND AKTUELLE FORSCHUNG
Der Schlüsselaspekt des selektiven Motoneuronentods bei Erkrankungen der Motoneuronen war mit den verfügbaren Mausmodellen nur schwer zu behandeln. Wir verwendeten als Haupt-Modellsystem einen auf humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) basierenden Ansatz und entdeckten, dass MNs selbst innerhalb eines einzigen genetischen Hintergrunds eine grosse Vielfalt an SMN-Spiegeln aufweisen - Proteine, die für das Überleben von MNs essentiell sind - und dass jene Zellen mit niedriger SMN anfälliger für den Tod sind. Dieser Zusammenhang gilt für MNs, die Mutationen exprimieren, welche die häufigsten Erkrankungen der Motoneuronen verursachen (Amyotrophe Lateralsklerose oder ALS und Spinale Muskelatrophie oder SMA), und sogar für MNs, die von nicht betroffenen Patienten stammen.
Diese Entdeckung führte zu einem neuen Verständnis der Bedeutung der Zelldiversität bei der Progression dieser Krankheiten und trug dazu bei, zu erklären, warum es eine "Überlebenden"-Population von MNs gibt. Es gibt jedoch so vieles, was wir immer noch ignorieren. Einige der Fragen, die wir beantworten wollen, lauten: Was sind die wichtigsten Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den überlebenden ALS- und SMA-MNs, gibt es gemeinsame Faktoren/Wege zwischen den bei MNDs nicht betroffenen neuronalen Typen, die ihren Schutz erklären? was ist die molekulare Grundlage der SMN-Heterogenität über MN-Populationen hinweg? Letztendlich, warum degenerieren viele Neuronen, während einige vollständig resistent bleiben?
ZUKÜNFTIGE PROJEKTE UND ZIELE
- Untersuchung des Ursprung der Heterogenität in den Ebenen der Proteine, die für das Überleben der MN wesentlich sind.
- Untersuchung der zellautonomen Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen überlebenden und betroffenen SMA- und fALS-MNs.
- Untersuchung einer Dysregulation der Autophagie-Lysosomen-Achse zum selektiven MN-Verlust.
- Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, die den Schutz anderer, bei motorischen Neuronenerkrankungen nicht betroffener Neuronentypen erklären.