Eine Entzündungsuhr für den altersbedingten Rückgang der Erneuerung insulinprodu­zierender Zellen

Die Pankreasinsel, eine zelluläre Gemeinschaft, die die insulinproduzierenden Betazellen beherbergt, ist bekannt für ihre altersbedingten Veränderungen.  Insbesondere das Altern ist mit einer Verringerung der Erneuerungskapazität von Beta-Zellen verbunden und Typ-2-Diabetes ist eine altersbedingte Erkrankung.  Im Zusammenhang mit der Alterung sind jedoch nur wenige Signale identifiziert worden. Sharan Janjuha und Sumeet Pal Singh (Ninov-Gruppe) konnten durch den Vergleich von Betazellen von jüngeren und älteren Zebrafischen zeigen, dass die alternden Inseln Anzeichen einer chronischen Entzündung aufweisen. Dazu gehören die Rekrutierung von Makrophagen, die das Zytokin TNFα exprimieren, und die Aktivierung von NF-kB-Signalen in Beta-Zellen.  Interessanterweise ist die Aktivierung von NF-kB (ein spezifischer Transkriptionsfaktor, der in praktisch allen tierischen Zelltypen und Geweben zu finden ist) nicht einheitlich, sondern heterogen über die Beta-Zellpopulation verteilt, was bedeutet, dass verschiedene Beta-Zellen mit zunehmendem Alter unterschiedliche Entzündungsgrade aufweisen.  Die Beta-Zellen, die NF-kB-Signale auf höheren Ebenen aktivieren, regulieren auch vorzeitig ein Gen, das ihre Proliferation hemmt. Die Organerneuerung wird bevorzugt durch eine Subpopulation von Beta-Zellen aufrechterhalten, die der altersbedingten Aktivierung von NF-kB-Signalen entgehen. Insgesamt dokumentieren die Ergebnisse die Entwicklung einer chronischen Inselentzündung bei älteren Tieren, wobei hohe NF-kB-Signale die Zellen markieren, die mit zunehmendem Alter ihr proliferatives Potenzial verlieren.

Die Studie identifizierte gewebeinfiltrierende Immunzellen als potenzielle Quelle altersbedingter Entzündungen.  "In Zukunft wollen wir die spezifischen Signale verstehen, die die Immunzellen freisetzen, um ihre Rolle bei der Regulierung der Entzündung der Inselzellen zu definieren. Weiterhin soll geprüft werden, ob die pharmakologische und genetische NF-kB-Signalinhibition (Inaktivierung ihrer Komponenten) die alternde Insel verjüngen kann, um die Beta-Zellerneuerung zu erhöhen.  Schließlich deuten einige unserer neuen vorläufigen Daten darauf hin, dass ein hoher Anteil an NF-kB-Signalen den Beta-Zellen unter bestimmten Bedingungen einen besonderen Vorteil verschaffen könnte.  Wir erforschen diesen unbekannten Aspekt, weil das Wissen dazu beitragen könnte, die derzeitigen Strategien zur Inselisolierung und Transplantation bei der Behandlung von Diabetes zu verbessern", erklärt Nikolay Ninov.

Bild: Schnitt durch eine Zebrafisch-Pankreasinsel mit Insulin-positiven Zellen in rot, NF-kB-Aktivität in grün und proliferierenden Zellen in blau. Pfeilspitzen weisen auf proliferierende Beta-Zellen mit geringerer NF-kB-Aktivität hin. 

Publikation: "Age-related Islet Inflammation Marks the Proliferative Decline of Pancreatic Beta-cells in Zebrafish"