DRESDEN EXCELLENCE AWARD 2023

Wie neuartige Gen-Skalpelle die Gen-Therapie revolutionieren - Directed evolution of site-specific recombinases for precise genome editing and rearrangement

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Die Medizin hat riesige Fortschritte gemacht und heutzutage kann fast jede Erkrankung behandelt oder sogar geheilt werden. Dies ist leider nicht der Fall für die mehr als 8000 bekannten genetisch bedingten Erkrankungen. Nach einer Diagnose bleibt oft nur die Milderung der Symptome als Therapiemöglichkeit und viele Patient*innen leiden ein Leben lang unter ihrer Erkrankung. Noch viel drastischer ist die Prognose bei schwerwiegenden Gendefekten und Patient*innen versterben oft in jungen Jahren.

Daher arbeiten tausende Wissenschaftler*innen mit Hochdruck daran ebendiese Gendefekte zu korrigieren und bieten damit erstmals eine Hoffnung auf Heilung von genetisch bedingten Erkrankungen. Mit dem Durchbruch der CRISPR/Cas9 Genschere rückt eine Therapiemöglichkeit erstmals in den Bereich des Möglichen. Leider ist diese Technologie nicht für jede Art der tausenden Gendefekte einsetzbar und oft noch sehr fehleranfällig. Ähnlich wie bei der Chirurgie braucht man für jede Operation andere spezialisierte Werkzeuge. Dies ist auch der Fall bei der Genom-Chirurgie. Um alle Gendefekte effizient behandeln zu können sind mehrere Gen-Werkzeuge nötig und es besteht dringender Bedarf nach neuartigen Gen-Werkzeugen.

In meiner Dissertationsarbeit habe ich eine neue Art von hoch präzisen Gen-Skalpellen entwickelt, welche auf Rekombinasen basiert. Rekombinsasen sind Enzyme, die das Erbgut genau bearbeiten können. Im Gegensatz zu der CRISPR/Cas9 Technologie arbeiten sie mit äußerster Präzision und Effizienz und sind bieten damit eine gute Alternative für viele Gen-Korrektur Ansätze.

In einer ersten Anwendung konnte ich zeigen, dass die von mir entwickelten Gen-Skalpelle genutzt werden können, um eine Mutation zu korrigieren, die eine schwere Form der Bluterkrankheit (Hämophilie A) auslöst. Diese Art von Mutation, eine so genannte Gen-Inversion, kann bisher von keiner anderen Technologie korrigiert werden und betrifft besonders häufig Patienten mit schwerer Hämophilie A. Da der Gen-Defekt auf dem X-Chromosom liegt, sind fast ausschließlich Männer betroffen. Die Hämophilie A ist die am häufigsten vorkommende Blutgerinnungsstörung und weltweit leiden zigtausende Patienten unter diesem Gendefekt. Daher ist dringend eine neue Therapieform nötig, die eine Heilung in Aussicht stellen. Die von mir entwickelten Gen-Skalpelle bieten erstmals eine Chance auf Heilung für Hämophilie A Patienten mit ebendieser Gen-Inversion.

Da die Rekombinase-basierte Genome-Chirurgie noch für weitere Gendefekte eingesetzt werden kann, habe ich im zweiten Teil meiner Dissertationsarbeit dazu beigetragen, dass diese Technologie breit angewendet werden kann. Meine Ergebnisse ermöglichen es nun Gen-Skalpelle für fast jede genetische bedingte Erkrankung zu entwickeln. Dieser Fortschritt und das Potential der Rekombinase-basierten Gen-Skalpelle resultierte bereits in einer Kollaboration zwischen der TU Dresden und dem weltweit größten Pharmakonzern Johnson&Johnson. Die hier in Dresden entwickelte Technologie ist eine immense Erweiterung des ‚Werkzeug-Repertoires‘ was für die Gen-Chirurgie eingesetzt werden kann und wird dazu beitragen, dass noch mehr Gendefekte behandelt werden können.