08.01.2025
Neue Marker zur Prognose der Entwicklung von Prädiabetes: Fortschreiten zu Diabetes oder Rückkehr zur Normoglykämie
Menschen mit Prädiabetes entwickeln häufig einen Diabetes, vielen Betroffenen gelingt es allerdings auch, in die Normoglykämie zurückzukehren. Wodurch werden diese unterschiedlichen Verläufe bestimmt? Können wir Biomarker identifizieren, die die verschiedenen Entwicklungen des Prädiabetes vorhersagen? Um diese Fragen zu beantworten, haben Forscher:innen des Paul-Langerhans-Instituts Dresden zusammen mit weiteren Experten die multizentrische DZD-Studie PLIS (Prädiabetes Lifestyle Intervention Study) herangezogen. Die Forschenden verglichen dabei die Proteom- und Metabolom-Signaturen von Prädiabetes-Patienten, die entgegengesetzte Krankheitsverläufe aufwiesen, d. h. sie fokussierten sich auf Patient:innen, die entweder einen Diabetes entwickelten oder deren Blutzuckerspiegel sich im Laufe der Zeit wieder normalisierte. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden jetzt in der Fachzeitschrift Diabetes Care veröffentlicht. Das PLID ist eine Einrichtung von Helmholtz Munich, der Medizinischen Fakultät der TU Dresden und des Uniklinikums Dresden sowie ein Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD).
Das Fortschreiten eines Prädiabetes zu einem Typ-2-Diabetes wird mit einer Dysfunktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse in Verbindung gebracht, während die Remission zu einer Normoglykämie mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität zusammenhängen soll. Um die Mechanismen zu verstehen und potenzielle Biomarker für den möglichen weiteren Verlauf des Prädiabetes zu identifizieren, führten die Forschenden eine explorative Fall-Kontroll-Studie mit Teilnehmer:innen der PLIS-Studie durch, und verglichen dabei das proteomische und metabolomische Profil von Personen mit Prädiabetes, die innerhalb eines Jahres einen Diabetes entwickelten, mit dem von Personen, die zur Normoglykämie zurückkehrten.
Das Team unter der Leitung von Prof. Nikolaos Perakakis analysierte 1389 Proteine und 152 Metaboliten aus Plasmaproben von Personen im Stadium des Prädiabetes sowie ein Jahr später, als einige der Proband:innen wieder in die Normoglykämie zurückgekehrt waren, während andere einen Diabetes entwickelten. Signifikante Unterschiede wurden bei 14 Proteinen bei neu aufgetretenem Diabetes im Vergleich zur Normoglykämie festgestellt, wobei sechs von diesen Proteinen zum ersten Mal in diesem Zusammenhang beobachtet wurden. Erhöhte Konzentrationen von zwei der Proteine, der Dicarbonyl/L-Xylulose-Reduktase (DCXR) und der Glutathion-S-Transferase A3 (GSTA3), waren im Prädiabetes-Stadium mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung von Diabetes ein Jahr später verbunden.
Ein anderer Aspekt der Studie beleuchtete die Rolle von Entzündungs- und Immunsystemwegen bei der Glukosehomöostase. Hier konnten die Wissenschaftler:innen zeigen, dass Signalwege im Zusammenhang mit Leukozyten-Chemotaxis, Chemokinen, Zytokin-Interaktionen und Immunreaktionen auf Infektionen mit dem Fortschreiten von Prädiabetes zu Diabetes in Verbindung gebracht werden können.
Metabolomische Signaturen bei neu auftretendem Diabetes waren durch erhöhte Konzentrationen von Lipoproteinen mittlerer Dichte, verzweigtkettigen Aminosäuren, Apolipoprotein A2 und Glutamat gekennzeichnet. Metabolomische und proteomische Signaturen, die zwischen Prädiabetesverläufen unterscheiden, korrelierten stärker mit Markern der Insulinsensitivität und in geringerem Maße mit Markern der Betazellfunktion.
„Wir konnten erfolgreich neue Kandidaten identifizieren, die mit dem Fortschreiten von Prädiabetes zu Diabetes bzw. dessen Remission assoziiert sind. Gleichzeitig konnten wir zeigen, dass Signalwege, die Immunreaktionen regulieren, stark mit Prädiabetesverläufen verbunden sind“, fasst Prof. Perakakis zusammen. „Die neuen Kandidatenproteine könnten in Zukunft als Biomarker für Prädiabetesverläufe oder als Ziele für die Bewertung ihrer Rolle bei der Glukosehomöostase in mechanistischen Studien dienen.“
Originalpublikation:
Barovic M, Hahn JJ, Heinrich A, Adhikari T, Schwarz P, Mirtschink P, Funk A, Kabisch S, Pfeiffer AFH, Blüher M, Seissler J, Stefan N, Wagner R, Fritsche A, Jumpertz von Schwartzenberg R, Chlamydas S, Harb H, Mantzoros CS, Chavakis T, Schürmann A, Birkenfeld AL, Roden M, Solimena M, Bornstein SR, Perakakis N. Proteomic and Metabolomic Signatures in Prediabetes Progressing to Diabetes or Reversing to Normoglycemia Within 1 Year. Diabetes Care. 2025 Jan 2:dc241412. doi: 10.2337/dc24-1412.
Über die PLIS-Studie:
Herkömmliche Lebensstilinterventionen reichen nicht aus, um Typ-2-Diabetes bei allen Menschen mit Prädiabetes zu verhindern. Nur eine individuell zugeschnittene Prävention kann hier wirksam sein. In der abgeschlossenen multizentrischen Prädiabetes Lifestyle Intervention Study (PLIS) hat sich das DZD zum Ziel gesetzt, solche personalisierten Präventionsmaßnahmen zu entwickeln. Nach einer umfangreichen Phänotypisierung durchliefen die PLIS-Studienteilnehmer:innen verschiedene Lebensstilprogramme mit Ernährungsberatung und angeleiteter körperlicher Aktivität. 1.145 Patient:innen wurden für die PLIS-Studie rekrutiert. Um diese wertvolle Kohorte wissenschaftlich zu begleiten, wurde das Follow-up der Studienteilnehmer auf eine Langzeitbeobachtung über einen Zeitraum von zwölf Jahren nach der Intervention ausgedehnt. Clusteranalysen der PLIS-Studie ergaben erste Subtypen von Prädiabetes, die ein besonders hohes Risiko für Folgeerkrankungen aufweisen.
Kontakt:
Prof. Dr. med. Nikolaos Perakakis
Oberarzt – Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie
Leiter Metabolisch Vaskuläre Medizin
Leiter Universitätsstudienzentrum für Stoffwechselerkrankungen
Medizinische Klinik & Poliklinik III, Direktor: Prof. Dr. med. Stefan R. Bornstein
+49 351 458 13651