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Charakterisierung der Immunarchitektur von Tumoren
Infiltrierende Immunzellen sind eine wesentliche Komponente des sogenannten „microenvironments“ von verschiedenen soliden Tumoren. Sie beeinflussen das Tumorwachstum und spielen somit eine bedeutende Rolle für das Überleben von Patienten (Nat Rev Clin Oncol. 2017;14:717-34; Nat Med. 2018;24:541-50). Daher gewinnt die detaillierte Analyse der räumlichen Verteilung sowie der phänotypischen und funktionellen Charakteristika von Tumor-infiltrierenden Immunzellen zunehmend an Bedeutung. In diesem Zusammenhang konnte beispielsweise eine Korrelation zwischen einer höheren Frequenz Tumor-infiltrierender CD8+ T-Zellen oder CD4+ T-Helfer-Zellen Typ 1 und einer längeren Überlebenszeit von Patienten mit kolorektalem Karzinom nachgewiesen werden (Science 2006;313:1960-64; J Clin Oncol. 2009;27:5944-51). Diese Beobachtungen führten zur Entwicklung eines sogenannten „immunoscore“, der die Tumor-Klassifikation zukünftig unterstützen soll (Lancet 2018;391:2128-39). Darüber hinaus ergaben sich deutliche Hinweise, dass die Immunarchitektur von Tumoren für das therapeutische Ansprechen von Patienten von großer Bedeutung sein kann. So wurde beispielsweise nachgewiesen, dass Patienten ein besseres klinisches Ansprechen auf eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zeigen, wenn die Tumoren vor Therapiebeginn eine vergleichsweise höhere Frequenz von infiltrierenden T-Zellen aufweisen (Nature 2014;515:568-71).
Ausgehend von diesen Erkenntnissen untersuchen wir in verschiedenen Forschungsprojekten Frequenz, räumliche Verteilung, Phänotyp und funktionelle Eigenschaften von Immunzellen sowie deren therapeutische Modulation. Diese Untersuchungen sollen einen Beitrag zum besseren Verständnis der klinischen Relevanz verschiedener Immunzellpopulationen leisten und die Konzeption neuer therapeutischer Strategien ermöglichen. Die Nutzung der Vectra- und MACSima-Imaging Plattformen ermöglicht eine umfassende Charakterisierung von Tumor-infiltrierenden Immunzellen bei Erhaltung der räumlichen Auflösung. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass eine neoadjuvante Radiochemotherapie die Frequenz Tumor-infiltrierender plasmazytoider dendritischer Zellen (pDCs) in Tumorgeweben von Patienten mit Rektumkarzinom erhöht (Front Immunol. 2019;10:602). Weiterhin war die Expression des Immun Checkpoint-Moleküls PD-1 in Lymphknoten- und Tumor-infiltrierenden regulatorischen T-Zellen mit Lymphknotenmetastasen beim duktalen Pankreaskarzinom (PDAC) assoziiert (Cancers. 2020;12:2756). Ebenso korrelierte der Anteil an LAG-3-exprimierenden PDAC-infiltrierenden T-Zellen mit einem kürzeren erkrankungsfreien Überleben der Patienten (Cancers. 2021;13:1297). Ferner konnten wir nachweisen, dass eine erhöhte Frequenz Kolonkarzinom-infiltrierender pDCs und PDAC-infiltrierender myeloider DCs mit einem längeren Überleben von Patienten assoziiert ist (J Immunother Cancer 2021;9:e001813; Cancers 2022;14:1216). Darüber hinaus wurde in einer weiteren Studie an der wir beteiligt waren gezeigt, dass die Inhibition von AXL in Makrophagen die Immunität gegen Leukämiezellen steigert und eine effektive Natürliche Killer-Zell- und T-Zell-Antwort gegen naive und behandlungsresistente Leukämie ermöglicht (Cancer Discov 2021;11:2924-43). Derzeit untersuchen wir die Immunarchitektur verschiedener solider und hämatologischer Tumorerkrankungen sowie deren therapeutische Modulation mit Hilfe humaner Tumorproben und entsprechender Mausmodelle.
Beeinflussung der immunstimulatorischen Eigenschaften von 6-sulfo LacNAc dendritischen Zellen durch Tumorzellen
Dendritische Zellen (DCs) sind professionelle Antigen-präsentierende Zellen, die besonders effizient in der Lage sind, Tumor-reaktive CD8+ zytotoxische T Zellen (CTLs) und CD4+ T Helfer-Zellen zu induzieren und expandieren. CD8+ CTLs sind als zytotoxische Effektoren des spezifischen Immunsystems wesentlich an der Elimination von Tumorzellen beteiligt. CD4+ T Helfer-Zellen verstärken durch Sekretion von Zytokinen und Stimulation von DCs die Aktivierung von Tumor-reaktiven CD8+ CTLs. Des Weiteren können DCs die immunmodulatorischen Fähigkeiten und das zytotoxische Potential von Natürlichen Killer (NK)-Zellen fördern. In diesem Zusammenhang untersuchen wir die antitumoralen Eigenschaften von 6-sulfo LacNAc (slan) DCs (vorher als M-DC8+ DCs bezeichnet), die eine Subpopulation myeloider Blut-DCs repräsentieren. Bisher wurde gezeigt, dass slanDCs wesentliche Produzenten verschiedender pro-inflammatorischer Zytokine sind (Schäkel et al., Immunity. 2002;17:289-301, Schäkel et al., Immunity. 2006;24:767-777). Funktionelle Untersuchungen ergaben, dass slanDCs zu einer effizienten Stimulation von Neo-Antigen-spezifischen CD4+ T Helfer-Zellen sowie Tumor-reaktiven CD8+ CTLs und NK-Zellen in der Lage sind (Schäkel et al., Eur J Immunol. 1998;28:4084-4093, Schäkel et al., Immunity. 2002;17:289-301, Schmitz et al., J Immunol. 2005;174:4127-4134, Wehner et al., Int J Cancer. 2009;124:358-366). Des Weiteren können slanDCs Tumorzellen direkt lysieren (Schmitz et al., Blood. 2002;100:1502-1504, Schmitz et al., J Immunol. 2005;174:4127-4134). Derzeit untersuchen wir die Fähigkeit von Tumorzellen, die immunstimulatorischen Eigenschaften von slanDCs zu beeinflussen. In diesem Zusammenhang wird evaluiert, ob Tumorzellen die Ausreifung und Zytokinproduktion von slanDCs modulieren sowie deren Fähigkeit zur Aktivierung von T-Lymphozyten und NK-Zellen verändern.
Phänotypische und funktionelle Charakterisierung von nativen humanen dendritischen Zellen in soliden Tumoren
Infiltrierende Immunzellen sind eine wesentliche Komponente des sogenannten „microenvironments“ von verschiedenen soliden Tumoren. In diesem Zusammenhang ergaben sich deutliche Hinweise, dass Anzahl und Eigenschaften verschiedener Tumor-infiltrierender Immunzell-Populationen das Tumorwachstum in unterschiedlicher Art und Weise beeinflussen können. Im Gegensatz zu verschiedenen, Tumor-infiltrierenden T-Zell-Subpopulationen ist über die phänotypischen und funktionellen Eigenschaften von nativen humanen dendritischen Zellen (DCs) in soliden Tumoren und deren mögliche klinische Relevanz nur sehr wenig bekannt. Kürzlich wurde erstmals eine Akkumulation von 6-sulfo LacNAc+ (slan) DCs in Lymphknotenmetastasen von Karzinompatienten nachgewiesen (Vermi et al., Nat Commun. 2014;5:3029). Ausgehend von diesen Beobachtungen analysierten wir die Anzahl und klinische Relevanz von infiltrierenden slanDCs in klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Dabei konnte eine Korrelation zwischen einer höheren Frequenz von slanDCs in klarzelligen Nierenzellkarzinom-Geweben mit einer kürzeren Überlebenszeit der Patienten nachgewiesen werden (Toma et al., Oncoimmunology. 2015;4:e1008342). Derzeit untersuchen wir die phänotypischen und funktionellen Eigenschaften von slanDCs und anderen nativen DC-Populationen in weiteren soliden Tumoren sowie die Korrelation von DC-Frequenz und klinisch-relevanten Parametern. Die neuen Erkenntnisse können einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Charakteristika von Tumor-infiltrierenden DCs und deren Bedeutung für die Prognose von Tumorpatienten leisten. Weiterhin können sie die Konzeption neuer therapeutischer Strategien ermöglichen, die auf einer Verstärkung der DC-vermittelten Immunantwort gegen Tumoren beruhen.
Identifizierung von Tumor-assoziierten Antigenen für die spezifische Immuntherapie von Tumoren
Die spezifische Immuntherapie von Tumoren stellt eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten dar. Interessante immuntherapeutische Strategien umfassen die in vivo-Induktion und Expansion von Tumor-reaktiven T-Zellen mit Hilfe von dendritischen Zellen, die mit Tumor-assoziierten Antigenen (TAAs) beladen wurden, sowie den Transfer von in vitro-generierten T-Lymphozyten in Tumorpatienten. Eine weitere attraktive Therapieoption beruht auf der Applikation von Antikörpern. Dabei vermitteln monoklonale Antikörper ihre Tumor-gerichteten Effekte insbesondere durch eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität sowie eine Aktivierung des Komplementsystems. Bispezifische Antikörperkonstrukte binden einerseits an Tumorzellen und andererseits an Immunzellen und fördern somit die Immunzell-vermittelte Elimination der Tumorzellen. In diesem Zusammenhang identifizieren wir TAAs und abgeleitete Peptidmotive, die als Zielstrukturen für nicht-modifizierte und T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zellen fungieren können (Schmitz et al., Cancer Res. 2000;60:4845-4849, Kiessling et al., Br J Cancer. 2004;90:1034-1040, Schmitz et al., Br J Cancer. 2007;96:1293-1301). Des Weiteren identifizieren wir TAAs, die auf der Zelloberfläche von Tumorzellen exprimiert werden, und als Zielstrukturen für Antikörper und T-Zellen, die mit chimären Antigenrezeptoren modifiziert werden, dienen können (Kiessling et al., Int J Cancer. 2002;102:390-397).