19.12.2025
Dresdner MSNZ-Nachwuchsforschungsgruppe identifiziert MCL1 als zentralen Regulator des Tumorstoffwechsels
Eine aktuelle Studie der Arbeitsgruppe von Dr. Mohamed Elgendy, veröffentlicht in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications, liefert einen wegweisenden Beitrag zum Verständnis zentraler Krebsmechanismen. Der wissenschaftliche Erfolg wurde in einer Mildred-Scheel -Nachwuchsforschungsgruppe am Standort Dresden erzielt und verbindet erstmals zwei klassische Kennzeichen von Krebs: die Fehlregulation des zellulären Energiestoffwechsels („dysregulating bioenergetics“) und das Umgehen des programmierten Zelltods („evading apoptosis“).
Im Mittelpunkt der Arbeit steht das Protein MCL1, das bislang vor allem als anti-apoptotischer Faktor bekannt war. Die Studie zeigt nun, dass MCL1 darüber hinaus eine bislang unbekannte Schlüsselfunktion im Zellstoffwechsel einnimmt: Es reguliert den zentralen Stoffwechselkontrolleur mTOR und beeinflusst damit direkt die Bioenergetik von Krebszellen. Damit identifiziert die Arbeit erstmals einen gemeinsamen molekularen Effektor, der beide Krebsmerkmale miteinander verknüpft.
MCL1 und mTOR gehören zu den wichtigsten Molekülen in der Krebsbiologie. MCL1 ist in vielen Tumorarten stark überexprimiert und Mitglied der Bcl-2-Proteinfamilie, die klassischerweise als nachgeschaltete Regulatoren von Zellüberleben oder Zelltod nach Stresssignalen gelten. Die vorliegende Studie stellt dieses etablierte Verständnis grundlegend infrage: Erstmals wird MCL1 als übergeordneter Regulator positioniert, der aktiv in zentrale Signalwege - insbesondere die mTOR-Signalübertragung – eingreift. Der tumorfördernde Effekt von MCL1 beruht demnach nicht allein auf seiner anti-apoptotischen Funktion, sondern auch auf seiner neu identifizierten Rolle in der Regulation des Zellstoffwechsels.
Mechanistisch liefert die Arbeit überzeugende Belege für eine direkte Verbindung zwischen MCL1 und mTORC1 in verschiedenen relevanten Krebsmodellen und entschlüsselt dabei einen vollständig neuen Signalweg. Über genetische Analysen hinaus untersuchten die Forschenden auch die Wirkung pharmakologischer MCL1-Inhibitoren auf Tumoren und gesundes Gewebe. Dadurch konnten die neuen Erkenntnisse sowohl im Hinblick auf die krebshemmende Wirkung als auch auf mögliche Nebenwirkungen dieser Wirkstoffe eingeordnet werden.
Die Ergebnisse besitzen eine hohe unmittelbare klinische Relevanz. MCL1-Inhibitoren gelten als vielversprechende neue Therapieoption, mehrere Substanzen befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Die Studie zeigt, dass diese Inhibitoren unerwartet auch die mTOR-Signalübertragung hemmen – ein Aspekt von großer Bedeutung, da mTOR-Inhibitoren bereits routinemäßig in der Krebstherapie eingesetzt werden.
Besonders bedeutsam ist zudem die Aufklärung eines bislang ungeklärten Problems: Mehrere klinische Studien mit MCL1-Inhibitoren mussten aufgrund von Kardiotoxizität abgebrochen werden. Die Dresdner Forschenden identifizierten nun erstmals einen zugrunde liegenden Mechanismus für diese Nebenwirkung und entwickelten darauf aufbauend einen diätetischen Ansatz, mit dem sich die Herztoxizität deutlich reduzieren lässt. Dieser protektive Effekt wurde erfolgreich in einem hochmodernen humanisierten Mausmodell bestätigt, in dem das murine Mcl-1 durch die menschliche Variante ersetzt wurde – ein Modell, das klinische Effekte besonders realitätsnah widerspiegelt.
Die neu gewonnenen Erkenntnisse und der innovative präventive Ansatz könnten entscheidend dazu beitragen, MCL1-Inhibitoren sicherer zu machen und ihre klinische Anwendung voranzubringen. Damit eröffnet die Arbeit neue Perspektiven für die Entwicklung einer vielversprechenden Klasse von Krebstherapeutika.
Kontakt:
Mildred-Scheel Nachwuchszentrum (MSNZ P2 Dresden)
Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, TU Dresden
Fetscherstr. 74
01307 Dresden