Forschung

Die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse sind die wichtigsten metabolischen Sensoren und Effektoren für die Freisetzung von Insulin, dem einzigen Hormon, von dem bekannt ist, dass es die Blutzuckerkonzentration senkt. Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die Zerstörung von β-Zellen gekennzeichnet ist und zu Insulinmangel und Hyperglykämie führt. Im Gegensatz dazu beginnt der Typ-2-Diabetes mit einer Insulinresistenz, gefolgt von einem β-Zellverlust und einer Hyperglykämie. Die Wiederherstellung der funktionellen β-Zellmasse gilt als vielversprechender therapeutischer Weg zur Normalisierung der Blutzuckerkontrolle sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetiker:innen.  Um unser Wissen über die β-Zellregeneration zu erweitern, konzentrieren wir uns auf die Identifizierung der Signale, die die Bildung funktioneller β-Zellen im Körper über Prozesse der Zellschicksalumwandlung, der Stammzellplastizität und der Integration der regenerierten Zellen in funktionelle und aktivitätskoordinierte Netzwerke fördern.  

Regeneration von β-Zellen über Zellplastizität: Im Gegensatz zum Menschen kann sich der Zebrafisch auf natürliche Weise von extremer β-Zellzerstörung und Hyperglykämie erholen, indem er neue insulinsezernierende β-Zellen regeneriert, was ihn zu einem interessanten und hilfreichen Modellorganismus macht, um die Prinzipien der Regeneration aufzudecken.  Die zelluläre und molekulare Dynamik, die dieser Fähigkeit zugrunde liegt, war jedoch bisher unbekannt. Um diese Wissenslücke zu schließen, haben wir Einzelzell-Transkriptomik angewandt, um einen "β-Zell-Regenerationsatlas" zu erstellen, der den Zeitraum von der Zerstörung der β-Zellen bis zur Entstehung neuer Insulin-exprimierender Zellen in den Bauchspeicheldrüseninseln umfasst, und dabei eines der Geheimnisse hinter der herausragenden Regenerationsfähigkeit der Zebrafisch-Pankreas aufgedeckt.  Wir entdeckten eine bisher unbekannte Population glukoseempfindlicher Hybridzellen, die aus stammähnlichen Zellen hervorgehen und eine wichtige Rolle bei der raschen Beseitigung von Diabetes im Zebrafisch spielen (Singh et al., 2022).  Unser Generationenatlas bietet eine reichhaltige Informationsquelle zu den Signalen, die die Zellplastizität und die Wiederherstellung funktioneller Inselzellen steuern.   
Spezifische Fragen, die untersucht werden müssen: Wie erkennen die Stammzellen den Verlust von β-Zellen, um den Prozess der Zellumwandlung einzuleiten? Welche Rolle spielen die Verletzung und das Eintreffen von angeborenen und adaptiven Immunzellen bei der Aktivierung dieser regenerativen Reaktion? Welche Rolle spielen die metabolischen Veränderungen, die nach dem Verlust von β-Zellen auftreten, einschließlich der Veränderungen des Zuckerstoffwechsels, des Insulinspiegels und der Lipide bei der Stimulierung der regenerativen Reaktion? Sind die Stammzellen, die wir im Zebrafisch gefunden haben, auch in menschlichen Inseln vorhanden, und wie können sie für regenerative Zwecke bei T1D nutzbar gemacht werden? 

Leader-β-Zellen koordinieren die Ca2+-Dynamik artübergreifend in vivo: Wir haben eine kritische Subpopulation von β-Zellen identifiziert, die sowohl im Zebrafisch als auch im Mauspankreas vorkommt, sogenannte Leader-Zellen, die glukosestimulierte Ca2+-Wellen initiieren und als Inselschrittmacher fungieren (Salem et al., 2019) (Video 1).   Wenn Leader-Zellen selektiv deaktiviert oder ablatiert werden, wird die Reaktion der gesamten β-Zellpopulation aufgehoben, was darauf hindeutet, dass Leader-Zellen als Leuchttürme dienen, um die Insulinfreisetzung als Reaktion auf Blutzucker zu initiieren.  Wir erforschen die Rolle von Leader-Zellen bei der Diabetesprogression und der Inseldysfunktion in Modellen von Typ-1- und Typ-2-Diabetes.  Zu diesem Zweck kombinieren wir neuartige Optogeneitc-Systeme mit Ca2+-Bildgebung in der intakten Bauchspeicheldrüse des durchsichtigen Zebrafisches, was es ermöglicht, einzelne Inselzellen selektiv zu aktivieren oder zu deaktivieren, indem wir sie mit Licht bestrahlen und die Auswirkungen auf die Funktion des gesamten Netzwerks von Zellen, nicht nur der β-Zellen, sondern auch der α-Zellen (Glukagon produzierend) und der δ-Zellen (Somatostatin produzierend), untersuchen (Abb. 1)
Spezifische Fragen, die untersucht werden sollen: Welche Signalmechanismen bestimmen, welche β-Zellen zu Leitzellen und welche zu Nachfolgezellen werden?  Sind Leader-Zellen im Laufe der Zeit stabil oder wechseln sie sich mit Nicht-Leader-Zellen ab? Können Leader-Zellen unter T2D-Bedingungen einen selektiven Verlust ihrer Funktion erleiden? Können sich Leader-Zellen regenerieren und was sind die molekularen Marker einer Leader-Zelle? Wie kommunizieren Leader-Zellen mit dem Rest der Inselzellen, um ihre Aktivität zu steuern? 

Zukünftige Projekte und Ziele
1.    Erforschung der Zellplastizität für die Geweberegeneration - vom Zebrafisch zum Menschen
2.    Definition der Rolle der β-Schrittmacherzellen bei der Bildung funktioneller Netzwerke in Gesundheit und Krankheit
3.    Erhöhung der Widerstandsfähigkeit der Inselzellen, damit sie unter Stressbedingungen wie Immunangriffen und metabolischem Druck widerstehen und gedeihen können. 

Methodische und technische Kompetenz
- Einzellige Genomik
- Optogenetik und Ca2+-Bildgebung in vivo
- Entdeckung von Arzneimitteln
- Zebrafisch-Genetik
- Diabetes, Stoffwechsel und Inselbiologie