Zellwachstum oder Stillstand – wie eine kleine chemische Justierung das Schicksal von Zellen bestimmt

Forschende haben einen winzigen chemischen Schalter in unseren Zellen entdeckt, der bestimmt, ob sie sich weiter teilen oder endgültig aufhören zu wachsen - eine Entdeckung, die zukünftige Krebstherapien beeinflussen und unser Verständnis des Alterns vertiefen könnte. Die Studie, die ursprünglich am Biotechnologischen Zentrum (BIOTEC) der TU Dresden initiiert und später von Forschenden am The Institute of Cancer Research in London geleitet du vollendend wurde, zeigt, dass eine subtile chemische Veränderung am Schlüsselmolekül p21 als Hauptregulator der Zellteilung fungiert. Dieser Schalter entscheidet, ob Zellen wachsen oder in einen Zustand eintreten, der als Seneszenz bekannt ist, ein dauerhafter Stopp der Zellteilung.

Seneszenz schützt einerseits davor, dass geschädigte Zellen entarten und Krebs verursachen. Wenn sie jedoch nicht streng reguliert wird, kann sie auch Alterungsprozesse beschleunigen und die Wirksamkeit von Therapien mindern. Die in Molecular Cell veröffentlichte Studie zeigt, wie Zellen reaktive Sauerstoffmoleküle, ein Nebenprodukt ihres Stoffwechselns, nutzen, um diese Entscheidung auf molekularer Ebene zu steuern.

Oxidation im Zellzyklus

Um diese Mechanismen zu untersuchen, nutzte das Team eine Methode namens Redox-Massenspektroskopie. Sie kartiert, wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS) Proteine chemisch verändern. Obwohl ROS oft mit Zellschäden in Verbindung gebracht werden, fungieren sie auch als wichtige Botenstoffe, die Prozesse wie Stressreaktionen und Zellteilung regulieren.

Konkret betrachteten die Forschenden eine Reaktion namens S-Sulfenylierung, bei den bestimmten Bausteinen von Proteinen, die Aminosäure Cysteine , chemisch verändert wird. Mit dieser Methode markierte und analysierte das Team mehr als 1.700 einzelne Oxidationsstellen in Proteinen und verfolgte ihre Veränderungen während des gesamten Zellzyklus – eine der bislang detailliertesten Karten der Redox-Aktivität in der Zellteilung.

Besonders auffällig war p21. Seine Oxidation erreichte kurz vor der Zellteilung ihren Höhepunkt. Mit Hilfe von Gen-Editierung erzeugten die Forschenden Zellen mit einer Mutation (C41S), die eine Oxidation an dieser Stelle verhinderte. Diese Zellen wiesen stabilere p21-Proteine auf, gaben mehr davon an Tochterzellen weiter und traten nach Stress, zum Beispiel durch Strahlentherapie, häufiger in Seneszenz ein. Über die Zeit wurden sie jedoch von normalen Zellen verdrängt – ein klarer Hinweis auf die zentrale Rolle des Redox-Schalters für das Zellwachstum.

Chemische Veränderungen mit großen Folgen

Das Team fand heraus, dass die Oxidation einer einzigen Aminosäure im Protein p21 – Cystein an Position 41 (C41) – entscheidend für sein Verhalten ist. Ist diese Stelle oxidiert, wird p21 abgebaut und die Zellen teilen sich weiter. Bleibt die Stelle unverändert, zum Beispiel durch Mutation oder fehlende ROS, stabilisiert sich p21 und fördert den Eintritt in die Seneszenz.

Dieser winzige chemische Schalter bestimmt also, ob Zellen wachsen oder dauerhaft stoppen – eine Entscheidung, die für die Krebsbiologie und das Ansprechen auf Therapien von enormer Bedeutung ist.

Redox-Schalter als Therapieansatz

Um sicherzugehen, dass es sich nicht nur um einen Mutationseffekt handelt, setzten die Forschenden gezielte antioxidative Enzyme ein, die p21 in einem reduzierten Zustand hielten. Das Ergebnis: erhöhte p21-Werte und verstärkte Seneszenz nach Stress. Damit war klar, dass die Redox-Regulation allein das Schicksal der Zellen steuern kann.

Noch befinden sich diese Erkenntnisse im frühen Stadium. Doch sie offenbaren einen wirkungsvollen Mechanismus, der bei vielen Krankheiten, insbesondere bei Krebs, eine Rolle spielen könnte. Die gezielte Beeinflussung des Redox-Zustands von p21 könnte künftig neue Therapien ermöglichen, vor allem gegen therapieresistente Zellen, die sich mit herkömmlichen Methoden nur schwer bekämpfen lassen.

„Es ist bemerkenswert, dass eine so kleine chemische Veränderung – nur ein oxidiertes Cystein – das Verhalten von Zellen so grundlegend beeinflussen kann“, sagt Dr. Jörg Mansfeld, BIOTEC Alumnus und Leiter der Forschungsgruppe für Posttranslationale Modifikationen und Zellproliferation am Institute of Cancer Research (ICR). „Das zeigt, wie fein abgestimmt unsere Zellzyklus-Kontrollen tatsächlich sind.“

Ein neues Verständnis von Zellstress

Die Studie trägt zu der wachsenden Erkenntnis bei, dass Redox-Regulation nicht nur ein Nebeneffekt von Zellstress ist, sondern ein zentrales Steuerinstrument für Zellprozesse wie Wachstum, Reparatur und Alterung. Frühere Arbeiten desselben Teams hatten bereits gezeigt, dass auch das Zellzyklus-Protein CDK2, ein Partner von p21, direkt durch Oxidation reguliert wird.

„Indem wir verstehen, wie der Oxidationszustand von p21 seine Stabilität und Interaktionen beeinflusst, haben wir eine völlig neue Ebene der Zellzyklus-Regulation entdeckt“, erklärt Dr. Julia Vorhauser, Autorin der Studie und Postdoctoral Training Fellow am ICR. „Dies könnte ein wertvolles Ziel in der Krebstherapie sein, besonders bei Tumoren, in denen p21 zwar vorhanden, aber fehlreguliert ist.“

Das Team untersucht nun, wie sich der Redox-Schalter in verschiedenen Krebsarten verhält und ob er genutzt werden kann, um bessere Kombinationstherapien zu entwickeln. Auch wenn noch viel Arbeit vor ihnen liegt, zeigen die Ergebnisse bereits jetzt eine neue Perspektive. Zellwachstum wird nicht nur genetisch, sondern auch durch feinste chemische Veränderungen gesteuert – ein Wissen, das eines Tages helfen könnte, Krebsbehandlungen entscheidend zu verbessern.

Originalveröffentlichung

Julia Vorhauser, Theodoros I. Roumeliotis, David Coupe,  Jacky K. Leung, Lu Yu, Kristin Böhlig, Thomas Zerjatke, Ingmar Glauche, André Nadler, Jyoti S. Choudhary und Jörg Mansfeld: A redox switch in p21-CDK feedback during G2 phase controls the proliferation-cell cycle exit decision. Molecular Cell (August 2025)
Link: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.07.023

Wissenschaftlicher Ansprechpartner:

Dr. Jörg Mansfeld
The Institute of Cancer Research, London
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Webpage: www.mansfeldlab.com
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