Teilprojekt A08

Kreuzung der Stressreaktion: epigenetische und epitranskriptomische Veränderungen als Ursache und Wirkung der Cortisolsekretion und ihr therapeutisches Potenzial

Die über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse vermittelte Stressreaktion ist eines der wichtigsten hormonellen Systeme mit einem breiten Spektrum an physiologischen und metabolischen Effekten. Selbst geringfügige Störungen können erhebliche Probleme verursachen. Epigenetische Modifikationen sowie gewebespezifische Veränderungen der RNA- und Proteinexpression sowie Störungen anderer Hormone und Metaboliten sind an der Feinabstimmung der Stressreaktion beteiligt. Endogenes Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom/CS), verursacht durch adrenokortikale Erkrankungen wie cortisolproduzierende Adenome (CPA), primäre bilaterale makronoduläre adrenale Hyperplasie (PBMAH) und hochmaligne adrenokortikale Karzinome (ACC) oder durch autonome ACTH-Sekretion (z. B. Hypophysenadenom), stellt ein ideales Modell zur Untersuchung der Stressreaktion dar.

In der ersten Förderperiode konzentrierten wir uns auf die Rolle nichtkodierender RNAs (ncRNAs) und identifizierten miRNAs, die mit Entzündung und Anti-Apoptose assoziiert sind, wie miR-146b-5p, miR-185-5p und miR-96-5p, die in verschiedenen Nebennierentexturen signifikant unterschiedlich exprimiert sind, sowie miRNAs wie miR-483-5p im Serum als zirkulierende Biomarker für den Krankheitsverlauf. Diese Studien unterstreichen die Bedeutung von ncRNA in der Nebennierenphysiologie und ihr therapeutisches Potenzial.

In der nächsten Förderperiode werden wir neue Technologien nutzen, um das komplexe System epigenetischer Regulationen der Stressantwort besser zu verstehen. Die Regulation der Histonbindung durch posttranslationale Modifikationen von Histondeacetylasen wie HDAC2 oder der RNA durch M6A‑Methyltransferasen wurden bereits als entscheidende Regulatoren der zellulären Proliferation, Differenzierung, Plastizität und Malignität in anderen Tumoren identifiziert. Wir beabsichtigen, ihr Potenzial bei der Kontrolle der Stressreaktion in den Nebennieren zu untersuchen und die therapeutische Wirksamkeit spezifischer Inhibitoren dieser Signalwege zu analysieren, die sich in anderen Krebsarten bereits als vielversprechend erwiesen haben.

Wir werden zudem qualitative und quantitative Steroidom-Analysen mittels Massenspektrometrie in Plasma und Urin von CS‑Patienten durchführen – unter verschiedenen Bedingungen, die unterschiedliche Stresslevel simulieren, wie den Dexamethason-Hemmtest oder die ACTH‑Stimulation. Darüber hinaus planen wir, Veränderungen im Metabolom in situ mithilfe von MALDI‑Massenspektrometrie zu untersuchen. Dies ermöglicht es uns, nicht nur allgemeine Veränderungen zu erfassen, die zur Kortisolüberproduktion führen, sondern auch solche, die zu lokalisierter Zellproliferation, Vaskularisierung, Immunantwort und Tumorigenese beitragen.

Abschließend sollen In-vitro‑Tests von Inhibitoren sowie die Validierung von miRNA‑ und epigenetisch induzierten Effekten sowohl in 2D‑(Monolayer) als auch 3D‑(Sphäroid-)Zellkulturmodellen erfolgen. Diese Vielfalt an Materialien und Methoden erlaubt es uns, die Diversität abzubilden, wie sie auch in einer menschlichen Population vorkommt. Ein vertieftes Verständnis der Regulation der Stressantwort auf (epi)genetischer, RNA‑ und biochemischer Ebene im adrenokortikalen Gewebe könnte den Weg für neuartige Behandlungsmöglichkeiten ebnen.

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