Teilprojekt B16
Steroidhormone und Krebsimmunität – Lernen vom Nebennierenkarzinom
Wie körpereigene Steroidhormone die Wirksamkeit moderner Krebsimmuntherapien beeinflussen, untersucht das interdisziplinäre Projekt B16 an der Schnittstelle von Endokrinologie und Immuntherapie. Durch die enge Zusammenarbeit des Lehrstuhls für Endokrinologie und Diabetologie mit dem Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie sowie ein starkes nationales und internationales Kooperationsnetzwerk werden innovative Therapieansätze entwickelt.
Im Zentrum steht das Nebennierenkarzinom (englisch adrenocortical carcinoma ACC), eine seltene, hochaggressive Tumorerkrankung mit sehr begrenzten Therapieoptionen. Immunonkologische Ansätze sind hier bislang nur begrenzt wirksam, was maßgeblich auf einen bei etwa 60 % der Patient*innen bestehenden Glukokortikoidüberschuss zurückzuführen ist, der das Immunsystem unterdrückt. Entsprechend zeigen ACC-Tumoren eine geringe Immunzellinfiltration und eine schwache Expression zentraler Immuncheckpoint-Moleküle.
Vor diesem Hintergrund wurde eine ROR1-spezifische CAR-T Zelltherapie entwickelt, die in präklinischen Modellen eine starke antitumorale Aktivität entfaltet. Diese wird jedoch ebenfalls durch Glukokortikoide deutlich eingeschränkt. Durch gezielte CRISPR/Cas9-vermittelte Modifikation des Glukokortikoidrezeptors konnten CAR-T Zellen erzeugt werden, die gegenüber dieser hormonellen Hemmung resistent bleiben.
Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für die erste klinische Studie mit ROR1-CAR-T Zellen beim ACC (LION-1). Aufbauend darauf zielt das aktuelle Projekt darauf ab, den Einfluss weiterer (Nebennieren-)Steroidhormone auf CAR-T Zellen systematisch zu untersuchen. Zusätzlich wird die Sicherheit sowie Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie beim ACC in erweiterten präklinischen Modellen weiter optimiert, um langfristig eine hormonresistente Immuntherapie zu etablieren.
Spezifische Ziele
(I) Untersuchung des Einflusses von Androgenen auf den Phänotyp sowie die funktionelle Aktivität von CAR-T Zellen in präklinischen ACC-Modellen in vitro und in vivo
(II) Evaluation von Dual-Antigen-Targeting und Transkriptionsfaktor-Engineering zur Steigerung der Effektivität und Persistenz von CAR-T Zellen sowie zur Überwindung von tumorassoziierten Resistenzmechanismen beim ACC
(III) Charakterisierung der Interaktion zwischen ROR1-spezifischen CAR-T Zellen und dem endogenen Immunsystem in syngenen ACC-Modellen in immunkompetenten Mäusen
| Teilprojektleitende | Einrichtung |
| Prof. Dr. med. Martin Fassnacht | JMU |
| Dr. rer. nat. Laura-Sophie Landwehr | JMU |
| Prof. Dr. med. Michael Hudecek | JMU |
