Teilprojekt A02

Der systemische Einfluss adrenal regulierter Hypoxie-Signalweg-Proteine: von physiologischen Funktionen zu pathologischen Veränderungen

In den ersten beiden Förderperioden haben wir entscheidend zum Verständnis der bislang unzureichend charakterisierten Rolle der Hypoxie in der Funktion der Nebenniere beigetragen. Mithilfe einzigartiger transgener Mausmodelle, die im Rahmen des SFB/TRR 205 entwickelt wurden, konnten wir erstmals zeigen, dass der hypoxie-induzierbare Faktor HIF1α ein zentraler Regulator der adrenokortikalen Steroidogenese in vivo ist. Darüber hinaus identifizierten wir ein HIF1α-abhängiges Netzwerk hypoxieregulierter MikroRNAs, das während akuter Hypoxie gezielt steroidogene Enzyme moduliert. Unsere Arbeiten belegen zudem, dass eine chronische, durch HIF1α vermittelte Erhöhung der endogenen Glukokortikoide tiefgreifende Auswirkungen auf das hämatopoetische System hat. Dazu zählen veränderte Stammzell-Quieszenz, Selbsterneuerung sowie lymphoide Differenzierung. Diese Effekte hängen strikt vom Glukokortikoidrezeptor (GR) in hämatopoetischen Zellen ab.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen fokussiert sich das Projekt A02 in der dritten Förderperiode auf die systemische Translation dieser Veränderungen mit drei eng verknüpften Zielsetzungen.

(I)  die Charakterisierung der durch die adrenale HIF1α-Glukokortikoid-Achse vermittelten vaskulären Instabilität im Darm und deren Beitrag zu lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen bis hin zur Gelenkbeteiligung,

(II) die Analyse der Rolle der hämatopoetischen Glukokortikoid-GR-Achse in der Regulation der dermalen Immunität und der Hautintegrität, insbesondere im Kontext verzögerter Wundheilung und veränderter myeloider Zelldynamiken, sowie

(III) die Untersuchung der Auswirkungen der HIF-gesteuerten Steroidogenese auf das kardiovaskuläre System und die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. Zentrale Werkzeuge hierfür sind unsere adrenokortikalen HIF-transgenen Mauslinien sowie endothel- und hämatopoese-spezifische GR-defiziente Modelle.

Insgesamt zielt A02 darauf ab, die Rolle der hypoxieabhängigen Signalgebung in der Nebenniere als systemischen Regulator pathophysiologischer Prozesse in vivo aufzuklären und neue Ansatzpunkte für therapeutische Strategien bei Glukokortikoid-assoziierten Erkrankungen zu identifizieren.

© SFB/TRR 205