Teilprojekt A09

Entwicklung geschlechtsspezifischer Therapieansätze für durch Glukokortikoide verursachte Stoffwechselstörungen

In den letzten beiden Förderperioden haben wir erhebliche Fortschritte bei der Aufdeckung der molekularen Mechanismen erzielt, die dem Geschlechtsdimorphismus in der GC-Signalübertragung zugrunde liegen. Transkriptomanalysen ergaben eine Reihe von Genen, die am Cholesterinstoffwechsel beteiligt sind und bei beiden Geschlechtern unterschiedlich reguliert werden. Darüber hinaus haben wir eine Gruppe von miRNAs entdeckt, die geschlechtsspezifisch reguliert werden und wichtige Komponenten des systemischen Stoffwechsels beeinflussen, darunter die Lipid- und Glukosehomöostase. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Männer und Frauen unterschiedliche Stoffwechselreaktionen auf die GC-Exposition zeigen, was für das Verständnis geschlechtsspezifischer Krankheitsverläufe von entscheidender Bedeutung sein könnte.

In der finalen Förderphase wird sich das Projekt A09 mit geschlechtsspezifischen Unterschieden in der GC-Signalübertragung auf genetischer, hormoneller und metabolischer Ebene befassen, indem untersucht wird, wie Männer und Frauen unterschiedlich auf GC-bedingte Stoffwechselprozesse reagieren. Unser Ziel ist es, diese molekularen Erkenntnisse in therapeutische Strategien umzusetzen. Das Projekt A09 konzentriert sich auf die Bewertung des therapeutischen Potenzials von miRNA-Inhibitoren, die auf geschlechtsspezifische miRNAs abzielen, in experimentellen Modellen, wobei der Schwerpunkt darauf liegt, wie diese Therapien die Cholesterinregulation und die kardiovaskuläre Gesundheit bei Männern und Frauen beeinflussen. Darüber hinaus werden wir die Rolle von GR-assoziierten Cofaktoren bei der Modulation der Cholesterinhomöostase und ihren Beitrag zum geschlechtsspezifischen Dimorphismus bei Stoffwechselstörungen untersuchen. Durch die Integration dieser mechanistischen Erkenntnisse in therapeutische Ansätze wollen wir geschlechtsspezifische Behandlungen entwickeln, die die klinischen Ergebnisse bei Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Adipositas und Diabetes verbessern.

Ziele

(I) Definition der geschlechtsspezifischen therapeutischen Wirkung einer kombinatorischen miRNA-Zielausrichtung bei Atherosklerose und Hyperkortisolismus

(II) Identifizierung von Co-Regulatoren, die den GC-gesteuerten männlichen/weiblichen Cholesterinstoffwechsel in der Leber steuern

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