Teilprojekt B19

Entwicklung und pharmakologische Charakterisierung eines Schweinemodells für primären Aldosteronismus

Das Projekt B19 befasst sich mit einem neuartigen Ansatz zum Verständnis und zur Behandlung des primären Aldosteronismus, einer häufigen Form von Bluthochdruck, die durch eine Überproduktion des Hormons Aldosteron in der Nebenniere verursacht wird. Bei vielen Patienten wird diese Erkrankung durch spezifische Mutationen im KCNJ5-Gen verursacht. Bestehende Behandlungen können erhebliche Nebenwirkungen haben, sodass ein dringender Bedarf an besseren Forschungsmodellen und neuen Therapieoptionen besteht. Um diesem Bedarf gerecht zu werden, haben wir ein neuartiges gentechnisch verändertes Schweinemodell entwickelt, das eine wichtige krankheitsverursachende Mutation beim Menschen (KCNJ5-T158A) trägt. Schweine wurden ausgewählt, weil ihre Nebennierenbiologie der des Menschen ähnelt, wodurch sie für diese Forschung ein relevanteres Modell sind als Nagetiere. Es ist uns gelungen, eine Zuchtkolonie dieser mutierten Schweine aufzubauen. Erste Studien bestätigen frühe Anzeichen der Erkrankung, darunter Veränderungen in der Struktur des Nebennierengewebes und im Hormonspiegel. Derzeit untersuchen wir aktiv, wie Faktoren wie die Ernährung den Verlauf der Erkrankung bis zum Ausbruch beeinflussen können. Parallel dazu nutzen wir fortschrittliche computergestützte Methoden, um neue Medikamente zu entdecken, die gezielt auf den dysfunktionalen KCNJ5-Kanal abzielen. Vielversprechende Molekülkandidaten wurden identifiziert und werden derzeit in Laboruntersuchungen validiert. Diese leistungsstarke Kombination aus einem für den Menschen relevanten Tiermodell und gezielter Wirkstoffforschung wird unser Verständnis des primären Aldosteronismus beschleunigen und den Weg für wirksamere, personalisierte Behandlungen dieser weit verbreiteten Form der Hypertonie ebnen.

Ziele

(I) Untersuchung und Erweiterung des Wissens über die konstitutive Aldosteronproduktion und die Nebennierenpathologie, die aus einer erblichen pathogenen KCNJ5-Variante in einem Schweinemodell resultieren, um die zugrunde liegenden Mechanismen des Hyperaldosteronismus besser zu verstehen.

(II) Bestimmung des Spektrums klinischer und funktioneller Veränderungen über die Nebennierenpathologie hinaus, die durch pathogene KCNJ5-Varianten verursacht werden, um Einblicke in die systemischen Auswirkungen dieser Varianten zu gewinnen.

(III) Identifizierung neuartiger niedermolekularer Verbindungen, die spezifisch die Funktion pathogener Varianten des KCNJ5-Kaliumkanals modulieren.

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