Forschungsüber­blick

MOlekulare Struktur und regulatorische Rolle von Hexokinasen mit dualer funktion

Zusätzlich zu ihrer Funktion als Glykolyse-Enzyme sind Hexokinasen an der „Messung“ der Glukosekonzentration (glucose sensing) und an der glukoseabhängigen Signaltransduktion in eukaryontischen Zellen beteiligt. Das Hexokinase-Isoenzym ScHxk2 der fermentativen Hefe Saccharomyces cerevisiae wird bei Glukoseüberschuss in den Zellkern transportiert und trägt dort zur Repression von Genen bei, die Enzyme alternativer kataboler Reaktionswege kodieren (glucose repression). Die strukturellen, katalytischen und regulatorischen Eigenschaften sowie die subzelluläre Lokalisation dieser Hexokinase werden durch deren Phosphorylierungszustand an zwei Positionen bestimmt. Trotz fundamentaler Stoffwechselunterschiede ist auch die unikale Hexokinase KlHxk1 (Rag5p) essentiell für die Glukoserepression in der nicht-fermentativen Hefe Kluyveromyces lactis, und die Fruktoserepression in der methylotrophen Hefe Hansenula polymorpha erfordert die Beteiligung der Hexokinase HpHxk1. Im Gegensatz zur Situation in verschiedenen somatischen Zellen fehlt den Hexokinasen humaner Spermatozoen die N-terminale Porinbindungsdomäne, die den somatischen Hexokinasen eine Bindung an die äußere Mitochondrienmembran ermöglicht. Gegenstand der aktuellen Forschung ist die Aufklärung der Struktur-Funktions-Beziehungen bei eukaryontischen Hexokinasen und die Identifizierung von Proteinkinasen und Phosphoproteinphosphatasen, die deren Funktionalität durch kovalente Modifikationen regulieren.