Schwerpunkt der Forschungsar­beit

Bisherige und gegenwärtige Forschung

Die Pathogenese des Diabetes Mellitus ist durch Verlust der insulinproduzierenden Betazellen der Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet, der bei Typ-1-Diabetes durch Inselzell-Autoimmunität verursacht wird. Wir haben untersucht, wie sich Autoimmunität im Verlauf der Erkrankung bei Kindern entwickelt, und haben die Ziel-Betazell-Antigene und -Epitope und die Faktoren, die für Autoimmunität prädisponieren, unter die Lupe genommen.Wir konnten zeigen, dass sich Autoimmunität am häufigsten im Alter von ein bis zwei Jahren entwickelt und dass das Prohormon Proinsulin ein primäres Zielantigen in diesem Lebensalter ist. In dieser Zeit finden viele neue Umwelteinflüsse statt, gleichzeitig ist, wie wir gezeigt haben, in diesem Alter auch das Immunsystem anfällig für Aktivierung. Unsere Studien haben den Nachweis geliefert, dass Autoimmunität eine Vorstufe der klinischen Erkrankung bilden kann und dass die Progressionsrate der Krankheit nach dem Einsetzen der Autoimmunität durch Gene bestimmt wird, die in Zusammenhang mit der Immunantwort stehen. Zudem kann die Progressionsrate durch perinatale Ereignisse einschließlich der Art der Entbindung programmiert sein. Wir haben auch entdeckt, dass ein Zytokin wie z.B. IL-7, das an der T-Zell-Homöostase beteiligt ist, in der Entwicklung und dem Vorkommen autoreaktiver T-Zellen eine wichtige Rolle spielt; wir führen weiter Studien durch, die zu therapeutischen Ansätzen führen könnten, diesen Mechanismus zu unterbrechen.Unsere weitere Forschung richtet sich darauf, zu verstehen, wie Umweltreize das Schicksal der autoreaktiven T-Zellen verändern und auf der einen Seite zu ihrer Aktivierung und Persistenz führen, die allmählich die Zerstörung der Betazellen verursacht, und auf der anderen Seite zu ihrer Zerstörung oder Regulierung führen. Wir haben eine Technologie entwickelt, die es uns ermöglicht, T-Zell-Rezeptor- und Genexpression auf Einzelzellebene zu verfolgen, um ihr Schicksal über längere Zeit in Individuen zu beobachten und In-vitro-Effekte der Umwelt auf das T-Zell-Schicksal zu bestimmen. Wir benutzen diese Technologie in unseren klinischen Studien, um die Wirkungen einer Insulinbehandlung über die Mundschleimhaut bei Kindern zu beurteilen – in dem Bestreben, Inselautoimmunität und Typ-1-Diabetes zu verhindern.

Perspektiven und Ziele

• Identifikation der Mechanismen der Expansion von autoreaktiven T-Effektorzellen und T-regulatorischen Zellen im Menschen, die genutzt werden können, um Immuntoleranz wiederherzustellen
• Aufklärung, wie die Umwelt die Immunantwort verändert, um die Suszeptibilität für Autoimmunität, die mit Typ-1-Diabetes verbunden ist, zu ändern
• Entwicklung von primären Antigen-basierten Therapien bei Säuglingen für die Prävention von Typ-1-Diabetes