Schwerpunkt der Forschungsarbeit
Strukturbiologie als Ansatz zur Entschlüsselung molekularer Mechanismen
Wir nutzen strukturbiologische Werkzeuge, um Einblicke in die molekularen Mechanismen der zellulären Signalübertragung, ihre Ergebnisse und ihre Regulation zu gewinnen. Wir sind davon überzeugt, dass die Strukturbiologie in Kombination mit Biochemie, Biophysik und anderen Ansätzen einzigartig leistungsfähig ist, um detaillierte molekulare Mechanismen physiologischer Prozesse in Zellen und Organismen zu entschlüsseln. Als wichtigste strukturelle Techniken setzen wir Einzelpartikel-Kryo-EM ein, aber auch auf maschinellem Lernen basierende Strukturvorhersage-Tools wie AlphaFold und Boltz. Bei Bedarf ergänzen wir dies durch Protein-Röntgenkristallographie. Unser typischer Arbeitsablauf beginnt in der Regel mit den codierenden Sequenzen der Proteine von Interesse, und wir entwickeln zunächst heterologe Expressions-, Reinigungs- und Rekonstitutionsprotokolle. Sobald wir die Proteinkomplexe oder molekularen Assemblies von Interesse vorliegen haben, charakterisieren wir sie biochemisch und biophysikalisch, um ihr Verhalten zu verstehen. Dieses Wissen hilft uns, optimale Protokolle für die Rekonstitution und Vorbereitung von Proben für die nachgelagerte Strukturanalyse zu entwickeln. Anschließend ergänzen wir die gewonnenen experimentellen Strukturdaten durch maschinell lernunterstützte Strukturmodellierung, um ein möglichst vollständiges Strukturmodell des betreffenden Komplexes zu erstellen. Diese Modelle sind ein unschätzbares Hilfsmittel, um mechanistische Hypothesen für zellbiologische Prozesse aufzustellen und molekulare Mechanismen durch strukturgeführte Experimente weiter zu untersuchen. Alle diese Schritte sind natürlich in hohem Maße iterativ.
Wir verfügen über die erforderlichen technischen Kenntnisse und die notwendige Ausrüstung, um all diese Schritte durchzuführen, und profitieren von einem äußerst unterstützenden Umfeld am ZML und PLID. Wir sind jederzeit offen für Gespräche über mögliche Kooperationen und die gemeinsame Erforschung neuartiger Projekte. Nehmen Sie einfach Kontakt mit uns auf!
Laufende Projekte: Mechanistische Strukturbiologie der Insulinsignalisierung und Diabetesforschung
Die molekulare Signalübertragung und ihre Fehlfunktionen sind ein entscheidender Hebel für den Übergang zwischen Leben, Krankheit und Tod. Insulin beispielsweise ist eines der entscheidenden Moleküle, die der Pathologie und Heilung von Diabetes zugrunde liegen. Es und andere Wachstumshormone regulieren entscheidend das Schicksal von Zellen und können durch die Aktivierung assoziierter Signalkaskaden antagonistische metabolische oder mitogene Effekte haben. Unser Labor konzentriert sich derzeit auf verschiedene Aspekte dieser Signalkaskaden, mit besonderem Schwerpunkt auf der Insulinsignalisierung und Diabetesforschung. In diesem Bereich gibt es noch viele wichtige und herausfordernde Fragen für die Zukunft: Wie sind die nachgeschalteten Signalkomplexe durch und um aktivierte Rezeptoren herum organisiert? Was ist die strukturelle Grundlage für die zelluläre Reaktion (z. B. Erhöhung der Translationsinitiierung)? Wie verändern Krankheitszustände die strukturelle Grundlage für die zelluläre Reaktion? Wie wird die Signalübertragung abgeschwächt und moduliert?
Und nicht zuletzt unser übergeordnetes Ziel: Welche neuen Wege gibt es, um die Signalübertragung durch selektive Beeinflussung dieser Signalkaskaden zu steuern, um Signalstörungen und die damit verbundenen Krankheiten zu „heilen”?