Virale Glykoproteine

Struktur und Funktion viraler Glykoproteine

Struktur und Funktion viraler Glykoproteine

Die ersten Schritte im viralen Vermehrungszyklus umfassen die Adsorption des Viruspartikels an die Zielzelle und die Penetration in das Zytoplasma. Membran-umhüllte Viren wie beispielsweise Retroviren benutzen für beide Prozesse ein oder mehrere in die virale Lipidmembran eingelagerte Glykoproteine. Diese vermitteln die Bindung an spezifische zelluläre Rezeptoren auf der Oberfläche der Zielzellen und katalysieren die Verschmelzung von viralen und zellulären Lipidmembranen, damit das Viruskapsid in das Zytoplasma der Zielzelle eindringen kann und weitergehende Schritte des viralen Replikationszyklus ablaufen können.
Retrovirale Glykoproteine werden vom env Leseraster kodiert und im Allgemeinen als ein Vorläuferprotein translatiert. Über eine N-terminale Signalsequenz wird dieses kotranslational in den Sekretionsweg der Zelle eingeschleust und während des Transports an die Zelloberfläche durch zelluläre Proteasen in eine Oberflächen- (surface, SU) und eine Transmembran (transmembrane, TM) Untereinheit prozessiert. Die SU-Untereinheit ist über kovalente oder nicht-kovalente Bindungen mit den extrazellulären Domänen der membranständigen TM-Untereinheit verbunden. Die meisten retroviralen Glykoproteine bilden an der Zell- oder Virusoberfläche Trimere des SU/TM Heterodimers aus. Im Allgemeinen enthält die SU-Untereinheit die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) für den virusspezifischen zellulären Rezeptor, während die Fusionsmaschinerie, die zur Verschmelzung von viraler und zellulärer Lipidmembran führt, in der TM-Untereinheit integriert ist.
Unsere Forschungstätigkeiten beschäftigen sich schwerpunktmäßig mit der Struktur und Funktion des Foamy Virus (FV) Glykoproteins, aber auch mit anderen viralen Glykoproteinen wie beispielsweise dem des Maus Leukämie Virus (MLV) und des Vesikulären Stomatitis Virus (VSV).
Für das FV Glykoprotein haben wir in den letzten Jahren eine Vielzahl von besonderen Eigenschaften entschlüsselt. Beispielsweise weißt es eine sehr ungewöhnliche Biosynthese auf. Es wird zwar wie andere retrovirale Glykoproteine als Vorläuferprotein translatiert, aber im Gegensatz zu diesen erfolgt keine proteolytische Prozessierung des N-terminalen Signalpeptids durch den Signalpeptidasekomplex im endoplasmatischen Retikulum. Die beiden Prozessierungsschritte des FV Vorläuferproteins, die zur Bildung von Leader Peptid (LP), SU- und TM-Untereinheiten führen, erfolgen beide spät während des intrazellulären Transports durch Furin oder furin-ähnliche Proteasen. Außerdem sind alle drei Prozessierungsprodukte, struktureller Bestandteil des freigesetzten Viruspartikels, die gitterartige Strukturen auf der Oberfläche der Viren bilden. Eine weitere Besonderheit des FV Glykoproteins ist seine zusätzliche Funktion spät während der Virusvermehrung bei der Partikelfreisetzung. Hier ist eine spezifische Interaktion zwischen Glykoprotein und Viruskapsid essentiell für die Membranassoziation von FV Kapsiden und die Knospung und Ausschleusung von FV Partikeln. Als eine wichtige Interaktionsdomäne für diesen Prozess haben wir auf Seiten des viralen Glykoproteins eine ca. 15 Aminosäure große, sogenannte Budding-Domäne charakterisiert, die am N-terminus des LP zu finden ist uns ein essentielles, evolutionär konserviertes Di-Tryptophan-Motif enthält.

Im Zusammenhang mit der strukturellen und funktionellen Analyse des FV Glykoproteins interessiert uns,

  • die Identifikation und Charakterisierung von Strukturmotiven des Glykoproteins, die für die intrazelluläre Lokalisation, den intrazellulären Transport, die Oligomerisierung oder den Fusionsprozess benötigt werden;
  • die Charakterisierung der minimalen Rezeptorbindungsdomäne;
  • die Identifizierung des bisher unbekannten, ubiquitär exprimierten zellulären Rezeptors von FV;
  • die Charakterisierung der für die subvirale Partikelbildung benötigten Glykoproteinstrukturen.

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Dirk Lindemann
Letzte Änderung: 11.09.2017