Kreislauf unterbrochen: Forschende entwickeln neue Wirkstoffe gegen das Krebswachstum

Unkontrollierte Zellteilung ist ein Hauptmerkmal von Krebs, weshalb viele Krebstherapien darauf abzielen, die Zellvermehrung zu stoppen. Nun wollen Forschende aus Molekular- und Computerbiologie des Biotechnologischen Zentrums (BIOTEC) der TU Dresden und des Institute of Cancer Research (ICR) in London das Arsenal der Onkologie um neue Werkzeuge erweitern. In einer aktuellen Publikation im Journal of Medicinal Chemistry stellen sie eine neu entwickelte Reihe von Inhibitoren vor, die Krebszellen an der Teilung hindern.

Das Team um Prof. Dr. María Teresa Pisabarro und Dr. Jörg Mansfeld entwickelte kleine Moleküle, die in den Vermehrungsprozess von Krebszellen eingreifen. Ihr Ziel: ein Proteinkomplex, der für die korrekte Zellteilung unerlässlich ist.

„Wir haben den Anaphase Promoting Complex oder APC/C als unser Ziel gewählt, da er der Hauptregulator der Zellteilung ist“, erklärt Dr. Mansfeld, ein Forschungsgruppenleiter, der früher am BIOTEC tätig war und nun am ICR die experimentellen Arbeiten leitete. „Dieses Enzym fungiert als E3-Ubiquitin-Ligase. Es markiert Proteine zum Abbau. Diese Zerstörung von Schlüsselproteinen ist essenziell, damit eine Zelle den Teilungszyklus durchläuft und sich vermehrt.“

Der APC/C wurde bereits umfassend erforscht und als vielversprechendes Ziel für die Krebstherapie identifiziert, insbesondere bei Krebsarten mit KRAS-Mutationen. Dennoch galt die Entwicklung eines Medikaments, das auf den APC/C abzielt, lange Zeit als nahezu unmöglich.

„Der APC/C ist ein massiver, komplexer Molekülkomplex, der aus mehr als 15 verschiedenen Proteinen besteht“, sagt Prof. Pisabarro, Forschungsgruppenleiterin am BIOTEC, die das Moleküldesign steuerte. „Ein kleines Molekül zu entwickeln, um ein derart riesiges und komplexes System lahmzulegen, war eine immense Herausforderung, die ein umfassendes Verständnis von allem erforderte, was bis heute über den APC/C bekannt ist.“

Rationales Design, iteratives Testen

Das Team konzentrierte sich auf natürlich vorkommende Inhibitoren von APC/C und anderen RING E3-Ubiquitin-Ligasen. Mithilfe detaillierter 3D-Strukturdaten haben sie die Wechselwirkungen dieser natürlichen Moleküle mit ihren Zielen rekonstruiert und optimiert – bis auf die atomare Ebene.

„Wir haben molekulare Schlüsselmerkmale identifiziert, die es diesen E3-Ubiquitin-Ligasen ermöglichen, an ihre Partner zu binden“, erklärt Dr. Gloria Ruiz-Gómez, Computerchemikerin in der Gruppe von Pisabarro, die für das Moleküldesign zuständig war. „Anschließend haben wir kleine Moleküle mit diesen Schlüsselmerkmalen entworfen, um diese Wechselwirkungen auf stabilere und effektivere Weise nachzuahmen.“

Das Design der neuen Moleküle war ein kollaborativer und iterativer Prozess. Die Computerbiologinnen der Pisabarro-Gruppe erstellten die ersten Entwürfe, die Mansfeld-Gruppe testete sie im Labor, und die Entwürfe wurden basierend auf den Ergebnissen optimiert. Dieser iterative Zyklus wurde fortgesetzt, bis das Team eine Reihe von Molekülen erhielt, die die APC/C-Aktivität effektiv blockierten.

Auf dem Weg zu zukünftigen Krebstherapien

„RING E3-Ubiquitin-Ligasen sind die größte Familie von Ubiquitin-Ligasen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus“, sagt Dr. Alena Uvizl, eine ehemalige Forscherin der Mansfeld-Gruppe, die für den experimentellen Teil der Arbeit verantwortlich war. „Da alle RING E3-Ubiquitin-Ligasen einen ähnlichen Wirkmechanismus aufweisen, könnte unsere Blockierungsstrategie auf andere Ligasen dieser Familie ausgeweitet werden.“

Das Team zeigte, dass ihre Moleküle nicht nur die APC/C-Aktivität in vitro effektiv blockieren, sondern auch die Zellteilung stoppen und den Zelltod in spezifischen menschlichen Krebszelllinien auslösen können.

„Unser nächstes Ziel ist es, die Aufnahme dieser Moleküle in lebende Zellen zu verbessern. Dies ist ein entscheidender Schritt zur Erforschung therapeutischer Anwendungen“, sagt Prof. Pisabarro.

Originalveröffentlichung

Gloria Ruiz-Gómez, Alena Uvizl, Gábor Bakos, Jacky K. Leung, M. Teresa Pisabarro, and Jörg Mansfeld: De Novo-Designed APC/C Inhibitors Provide a Rationale for Targeting RING-Type E3 Ubiquitin Ligases. Journal of Medicinal Chemistry (Mai 2025)
Link: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00416