Die Rolle der durch DNMT3A-Mutationen getriebenen klonalen Hämatopoese bei der Regulation der Funktionen angeborener Immunzellen beim Myokardinfarkt
Ein Myokardinfarkt (MI) löst eine dynamische Entzündungsreaktion aus, die von Zellen der angeborenen Immunität orchestriert wird und eine Schlüsselrolle für das Ausmaß der Herzschädigung, die anschließende Heilung und die langfristige Herzfunktion spielt. Der Tod von Kardiomyozyten löst eine initiale Entzündungsreaktion aus, die die Akkumulation von Neutrophilen sowie von Monozyten-Makrophagen fördert. In späteren Phasen des MI entstehen Makrophagen mit einem restaurativen Phänotyp, die zur Reparatur beitragen. Eine Störung dieser reparativen Funktionen kann zu einem ungünstigen Remodeling und Herzinsuffizienz führen. Mehrere aktuelle Studien haben die Heterogenität der kardialen Makrophagenpopulationen und ihre unterschiedlichen Rollen während der Entzündungs- und Reparaturphase des MI hervorgehoben. Darüber hinaus hat sich die klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP), die durch somatische Mutationen in hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen, insbesondere in epigenetischen Regulatoren wie z.B. DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A), verursacht wird, als ein Faktor herausgestellt, der das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und MI erhöht. DNMT3A-mutierte myeloide Zellen zeigen erhöhte Entzündungsreaktionen und werden mit schlechterer Prognose nach MI in Verbindung gebracht. Unsere Gruppe besitzt Expertise auf dem Gebiet der angeborenen Immunität, des Entzündungsprozesses und seiner Auflösung und seit kurzem auch auf dem Gebiet der klonalen Hämatopoese. In dem vorliegenden Projekt vermuten wir, dass die DNMT3A-assoziierte klonale Hämatopoese MI-bedingte Myokardschäden verschlimmern kann, indem sie (a) die Entzündungsphase des MI verstärkt und (b) die Herzreparatur nach MI beeinträchtigt. Darüber hinaus wollen wir untersuchen, wie die durch eine DNMT3A-Mutation gesteuerte klonale Hämatopoese mit Adipositas/Metabolischem Syndrom interagieren und so Herzinfarkt-bedingte Schädigungen potenziell verschlimmern kann. Dieses Projekt konzentriert sich daher auf die Frage, wie die durch DNMT3A getriggerte klonale Hämatopoese die Funktion myeloider Zellen im Verlauf eines Herzinfarkts verändert und so die Herzreparatur beeinträchtigen kann.
Beteiligte Personen
Antragsteller*innen
Professor Dr. Triantafyllos Chavakis • Dresden TU, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Jun-Professorin Lydia Kalafati Ph.D. • Dresden TU, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin