Teilprojekt B20

Nutzung von Ferroptose-basierten Strategien bei Krebserkrankungen der Nebenniere

Adrenokortikale Karzinome (ACC) und Neuroblastome (NB) weisen aufgrund ihrer besonderen Stoffwechselanforderungen eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose auf. Wir haben zuvor festgestellt, dass viele ACC- und NB-Zelllinien für ihr Wachstum auf eine Selensupplementierung angewiesen sind, was ihre Abhängigkeit von der Selenoprotein-Biosynthese zur Aufrechterhaltung der Redox-Homöostase und zur Unterdrückung des ferroptotischen Zelltods widerspiegelt. Die Mechanismen der Selenaufnahme bei diesen Krebsarten blieben jedoch ungeklärt. Um diese Lücke zu schließen, führten wir ein SLC-fokussiertes CRISPR-Knockout-Screening in selenauxotrophen Krebsmodellen durch und identifizierten einen neuartigen Selenittransporter, der für die Aufnahme von anorganischem Selen und die Ferroptose-Resistenz unerlässlich ist. Ein anschließendes Screening mit kleinen Molekülen ergab einen selektiven Inhibitor für diesen Transporter, der sich als neuartiger Regulator des Selenstoffwechsels und potenzielles therapeutisches Ziel erwies.

In der aktuellen Förderperiode werden wir drei Ziele verfolgen, um die funktionelle und translationale Relevanz des Selenittransporters zu definieren.

Ziele

(I) wird untersuchen, wie sich genetische oder pharmakologische Hemmung auf die Selenitaufnahme, die Selenoproteinsynthese und die Ferroptose-Empfindlichkeit in ACC- und NB-Modellen auswirkt.

(II) wird den ursprünglichen Inhibitor durch Struktur-Wirkungs-Beziehungsstudien optimieren und seinen Mechanismus unter Verwendung von gereinigtem, in Liposomen rekonstituiertem Transporter aufklären.

(III) wird das therapeutische Potenzial der Transporterhemmung in orthotopen ACC-Mausmodellen allein und in Kombination mit Standardtherapien bewerten. Zusammen werden diese Studien zeigen, ob die Selenaufnahme gezielt genutzt werden kann, um selektiv Ferroptose in ACC und NB zu induzieren, was neue Wege für die Behandlung dieser aggressiven Krebsarten eröffnen würde.

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