Teilprojekt A01

Die Rolle des Regulierten Zelltods bei adrenaler Inflammation und beim septischen Schock

Bakterielle Sepsis ist eine ernsthafte Bedrohung für die Homöostase und die häufigste Ursache für die Sterblichkeit auf nicht koronaren Intensivstationen (ICU). Die ungestörte Funktion der Nebenniere wird mit einer geringeren Entwicklung eines septischen Schocks und einer höheren Überlebensrate von Intensivpatienten in Verbindung gebracht. Die durch die Sepsis ausgelöste intra-adrenale Entzündung führt zu einer Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), doch die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht geklärt. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass die Aktivierung von Komplement- und Toll-like-Rezeptoren eine starke TUNEL-Positivität hervorruft, die mit einer HPA-Dysfunktion und einer intra-adrenalen Entzündung in experimentellen Sepsis-Mausmodellen einhergeht. In der zweiten Förderperiode wird das Projekt A01 die Mechanismen untersuchen, die an der durch Sepsis ausgelösten Nebennierennekrose beteiligt sind, einschließlich Ferroptose, Nekroptose und Pyroptose. Unser experimenteller Ansatz wird es uns außerdem ermöglichen, den Beitrag der einzelnen RN-Wege zur intra-adrenalen Entzündung während der Sepsis zu bewerten. Schließlich werden wir eine präklinische Studie durchführen, um die Wirksamkeit von Ferrostatinen und Nekrostatinen zur Vorbeugung von durch Sepsis verursachten Funktionsstörungen der Nebenniere zu testen.

Ziele

(I) Charakterisierung von Reguliertem Zelltod von Nebennierenzellen im Rahmen entzündlicher und septischer Prozesse

(II) Rolle adrenaler Ferroptose, Nekroptose und Pyroptose in inflammatorischen und septischen Mausmodellen.

(III) Nachweis Sepsis-assoziierter adrenaler Nekroptose und Ferroptose in menschlichen Nebennieren.

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