Teilprojekt A01

Ferroptotischer Zelltod bei Nebennierenentzündung und septischem Schock

Eine Funktionsstörung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) trägt erheblich zur erhöhten Mortalität bei Patienten mit Sepsis bei. Jüngste Studien haben gezeigt, dass regulierte Nekrose (RN) und Nekroinflammation an sepsisvermitteltem Multiorganversagen beteiligt sind. Es ist noch unbekannt, ob die Induktion von RN auch zur sepsisinduzierten Nebennierenentzündung und -funktionsstörung beiträgt. In der vergangenen Förderperiode haben wir die Anfälligkeit von Nebennierenzellen für verschiedene Formen der RN umfassend analysiert und festgestellt, dass menschliche Nebennierenrindenzellen besonders anfällig für die durch Eisen katalysierte Lipidperoxidation sind, die als Ferroptose bekannt ist. Dieser Befund steht im Einklang mit aktuellen In-vivo-Ergebnissen, wonach eine Eisenüberladung an der Sepsis-induzierten Organschädigung beteiligt ist. Darüber hinaus fanden wir Hinweise auf die Induktion von Nekroptose in SARS-CoV-2-infiziertem Nebennierengewebe von verstorbenen COVID-19-Patienten. Dies deutet darauf hin, dass die Induktion von RN in der Nebenniere je nach infizierendem Mikroorganismus variieren kann und weitere Untersuchungen erforderlich sind. Bemerkenswert ist, dass wir feststellten, dass die Aktivierung der Steroidogenese die Lipidperoxidation verstärkte und die Nebennierenzellen für Ferroptose sensibilisierte. Interessanterweise konnten wir auch zeigen, dass Nebennierensteroide die Ferroptose in anfälligen Zellen potenziell fördern können. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ferroptose zu einer durch bakterielle Sepsis verursachten Nebennierenfunktionsstörung beitragen kann. Um diese Hypothese in der letzten Förderperiode zu überprüfen, werden wir genetische und pharmakologische Ansätze verwenden. Konkret werden wir Ferroptose-Inhibitoren und Mäuse mit adrenokortikaler zellspezifischer Deletion von Glutathionperoxidase 4 und Acyl-CoA-Synthetase-Langketten-Familienmitglied 4 verwenden, um den Beitrag der Ferroptose zu LPS- und CLP-induzierten Nebennierenschäden zu bewerten. Transgene Mäuse wurden während der letzten Förderperiode erfolgreich erzeugt. Darüber hinaus werden wir Maus- und Humansphäroide verwenden, um die modulierenden Effekte von Sexualhormonen, aktiver Steroidogenese und inflammatorischen Zytokinen auf die Induktion von Ferroptose in primären Nebennierenzellen zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Rolle der Ferroptose in unserem neuen Mausmodell der durch Tuberkulose induzierten primären Nebenniereninsuffizienz definieren. Die Ergebnisse unserer Studie werden wertvolle Erkenntnisse für bevorstehende klinische Studien liefern.

Ziele:

(I) Untersuchung der Induktion von Ferroptose und Definition ihrer Rolle bei der durch Sepsis verursachten Nebennierenfunktionsstörung.

(II) Charakterisierung der Regulationsmechanismen und Auswirkungen der Ferroptose in primären Nebennierenzellen.

(III) Definition der Rolle der Ferroptose bei der durch Tuberkulose verursachten Nebenniereninsuffizienz.

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