Geförderte 2024/2025

1. Geförderte Projekte 2024/2025

Geförderte Projekte 2024/2025

Dr. med. Anne-Marlen Ada

Projekttitel: Charakterisierung des Chromosomal Instabilen Magenkarzinomsubtyps anhand eines Organoidmodellsystems
Struktureinheit: Medizinische Klinik I / Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie

Projektbeschreibung
Magenkrebs ist weltweit die fünfthäufigste Krebsart und die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Das The Cancer Genome Atlas Konsortium (TCGA) entwickelte ein molekulares Klassifizierungssystem, das auf beobachteten Mutationsmustern und veränderten Signalwegen beruht. Somit konnte Magenkrebs in einen chromosomal instabilen (CIN), genomisch stabilen (GS), Epstein-Barr-Virus assoziierten (EBV) und Mikrosatelliten-instabilen (MSI) Subtyp unterteilt werden. Fast 50% der Magenkarzinome lassen sich dabei dem chromosomal instabilen Subtyp zuordnen, der die folgenden potentielle driver Mutationen aufweist: TP53^KO, KRAS^G12S, CDKN2A^KO, APC^KO und Smad4^KO.

Magentumore weisen mindestens 100 verschiedene Mutationen auf, was eine Analyse der spezifischen Effekte der einzelnen Mutationen erschwert. Aus diesem Grund haben wir menschliche CIN-Modelle mit den potentiellen Driver-Mutationen und häufig veränderten Signalwegen auf einem definierten genetischen Hintergrund erstellt. Mit Hilfe eines zwei Vektor CRISPR/Cas9-Systems wurden Mutationen des CIN-Subtyps in menschliche Wildtyp-Magenorganoide eingebracht. Organoide sind dreidimensionale Zellkulturen, die sich selbst erneuern sowie organisieren und ihr Ursprungsgewebe hinsichtlich Architektur als auch Funktion widerspiegeln. Wir erzeugten vier verschiedene CIN-Organoidmodelle mit den oben genannten Driver-Mutationen. Die erzeugten CIN-Organoidmodelle werden nun hinsichtlich histologischer Veränderungen, ihrer Proliferationsrate und möglicher Resistenzen auf Chemotherapeutika charakterisiert. Um Unterschiede in der Tumorigenität, Invasivität und Metastasierung zu untersuchen, werden die Organoidmodelle orthotopisch in Mausmägen transplantiert und die Tumorprogression mittels in vivo Bildgebung verfolgt.

Insgesamt wird die Analyse der generierten CIN-Modelle unser Verständnis der mutationsvermittelten Effekte bei Magenkrebs verbessern.

Link zur Webseite: https://www.uniklinikum-dresden.de/de/das-klinikum/kliniken-polikliniken-institute/vtg/forschung/Forschungslabor/ag-stange

Dr. med. Julia-Annabell Georgi

Projekttitel: Thrombozytentranskriptomanalysen bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) mittels RNA-Sequencing
Struktureinheit: Medizinische Klinik I

Projektbeschreibung
Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine hämatologische Autoimmunerkrankung, die aufgrund eines durch Autoantikörper vermittelten Thrombozytenmangels zu einer erhöhten Blutungsneigung führt. Die Pathophysiologie der ITP ist komplex und bisher nur unzureichend aufgeklärt. Zunehmend wird evident, dass Thrombozyten bei dieser Erkrankung nicht nur passive Ziele autoinflammatorischer Prozesse darstellen, sondern selbst aktiv an der Pathogenese der ITP beteiligt sind. Die Ausübung immunmodulatorischer Funktionen wird den zellkernlosen Thrombozyten durch ein komplexes Transkriptom ermöglicht, das aus mRNA, microRNAs (miRNAs), langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNA), prä-mRNA und zirkulärer RNA bestehend.

Ziel dieses Projekts ist es, durch die Analyse der RNA-Expressionsmuster (RNA-Seq) von Thrombozyten bei Patienten mit chronischer ITP Aufschluss über potenzielle funktionelle Veränderungen von Thrombozyten bei der ITP zu erhalten. Die Identifizierung krankheitsspezifischer Veränderungen im Expressionsprofil der Thrombozyten von ITP-Patienten soll dazu beitragen, pathogenetisch relevante Signalwege aufzudecken und neue Ansatzpunkte für zukünftige Therapienstrategien zu identifizieren.

Dr. rer. medic. Ielizaveta Gorodetska

Projekttitel: Überwindung der Strahlenresistenz von Melanomen durch Verbesserung der Empfindlichkeit gegenüber Strahlentherapie
Struktureinheit: OncoRay

Projektbeschreibung
Das Melanom ist die tödlichste Form von Hautkrebs und entsteht durch Entartung der pigmentbildenden Melanozyten. Es handelt sich dabei um eine der am stärksten mutierten Krebsarten. Das Melanom gilt traditionell als strahlenresistent, was die begrenzte Rolle der Strahlentherapie bei dieser Tumorentität erklären könnte. Eine Verbesserung der Strahlensensitivität könnte den klinischen Nutzen dieser wichtigen Therapieform erhöhen. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, radioresistente Melanomzelllinien mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund zu erzeugen und zu charakterisieren. Um die molekularen Mechanismen der intrinsischen Strahlentherapieresistenz des Melanoms zu erforschen, sollen zunächst Kandidatengene durch RNA-Sequenzierung identifiziert werden mit anschließender funktioneller Validierung, Metabolom-Analyse und Arzneimitteltestung für die Radiosensibilisierung. Darüber hinaus metastasiert das Melanom in bis zu 80 % der Fälle ins Gehirn, ein Ort, der für Standardtherapien weitgehend unzugänglich ist. Zielgerichtete Therapien und Immuntherapien sind derzeit die erfolgreichsten Behandlungsmethoden gegen das metastasierte Melanom, bleiben aber bei den meisten Hirnmetastasen ineffizient, was zum Teil auf die begrenzte Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen ist. Die Strahlentherapie ist eine Behandlungsoption, die aufgrund der intrinsischen Resistenz des Melanoms gegenüber Bestrahlung weitgehend vernachlässigt wird. Die Sensibilisierung von Melanomzellen für Bestrahlung könnte jedoch die intrinsische Resistenz überwinden und neue Möglichkeiten zur Behandlung des metastasierten Melanoms eröffnen, insbesondere für Läsionen, die für die derzeitigen Therapien unzugänglich sind. Langfristiges Ziel ist es, das bisher erworbene Wissen rasch zu übertragen, um die Strahlentherapie nicht nur in palliativen Situationen, sondern auch als kurative Strategie einzusetzen.

Dr. rer. nat. Juliane Hammer

Projekttitel: In vivo-Analyse retinaler Zelltransplantationen mit Hilfe von hochauflösender optischer Kohärenztomografie
Struktureinheit: Zentrum für Regenerative Therapien Dresden (CRTD)

Projektbeschreibung
Weltweit leiden mehr als 2,2 Millionen Menschen unter dem Verlust der Sehkraft bis hin zu völliger Erblindung. Degenerationserkrankungen der Netzhaut wie altersabhängige Makuladegeneration und Retinitis pigmentosa sind dabei unter den führenden Ursachen. Bei diesen Erkrankungen kommt es zum schrittweisen Verlust der lichtsensitiven Photorezeptorzellen sowie in vielen Fällen auch dem angrenzenden retinalen Pigmentepithel.

In präklinischen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass retinale Zellersatztherapien ein vielversprechender Ansatz sind, um diese Erkrankungen zu therapieren. Wir arbeiten momentan an einem neuen Ansatz bei dem aus humanen Stammzellen generierte Photorezeptoren und retinales Pigmentepithel nacheinander in Mausmodelle mit einem retinalen Degenerationsphänotyp transplantiert werden. Diese Co-Transplantationen erfordern mehrere aufeinanderfolgende experimentelle Schritte und im Gegensatz zu funktionellen Analysen wie Elektroretinogram-Analysen oder Verhaltenstests, die über die gesamte Dauer des Experiments einen Einblick in die Funktion der Retina gewährleisten, kann die histologische Analyse nur zum Endpunkt der Studie stattfinden.

Im Rahmen dieses Projektes möchten wir die hochauflösende optische Kohärenztomographie, ein nicht-invasives kontaktfreies Bildgebungsverfahren, das die detaillierte Analyse der retinalen Struktur im lebenden Organismus ermöglicht, nutzen. Dabei sollen im Rahmen der Transplantationsstudien die retinale Struktur sowie die Migration und Integration der transplantierten Zellen im Gewebe longitudinal mithilfe verschiedener qualitativer und quantitativer Marker analysiert werden. Wir erhoffen uns dadurch einen besseren Einblick in die zugrundeliegenden Prozesse zu erhalten und qualitative sowie quantitative Biomarker zu etablieren, die eine Vorhersage des Transplantationserfolges ermöglichen könnten.

Link zur Webseite: https://tu-dresden.de/cmcb/crtd/forschungsgruppen/crtd-forschungsgruppen/ader

Dr. rer. nat. Maria Knyrim

Projekttitel: DEL-1-abhängige Modulation von Entzündungsprozessen bei Bluthochdruck
Struktureinheit: Institut für Physiologie

Projektbeschreibung
Chronisch erhöhter arterieller Blutdruck (Hypertonie) ist weltweit die Hauptursache für Morbidität und Mortalität: 1,4 Milliarden Menschen leiden an Bluthochdruck und nur ca. 14% von ihnen haben ihn unter Kontrolle. Bluthochdruck geht häufig mit einer erhöhten Aktivität des sympathischen vegetativen Nervensystems einher und führt letztlich zu einer Schädigung von Zielorganen wie Herz, Gefäßen, Nieren und Gehirn, wodurch sich das Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt, Nierenerkrankungen und Demenz stark erhöht. Die derzeitige Behandlung konzentriert sich nur auf die Senkung des Blutdrucks, was jedoch nicht einer kausalen Therapie entspricht. Daher weisen die Betroffenen ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf, auch wenn ihr Blutdruck medikamentös gut eingestellt ist.

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass das Immunsystem eine ursächliche Rolle bei der Entstehung von Hypertonie und damit verbundenen Organschädigungen spielt. Wir haben bereits gezeigt, dass das körpereigene entzündungshemmende Protein DEL-1 (Developmental Endothelial Locus-1) vor kardiovaskulärem Remodelling bei Angiotensin II-induziertem Bluthochdruck in Mäusen schützt (DOI: 10.1172/JCI126155).

Ziel dieses Projekts ist es, die homöostatische Rolle von DEL-1 während der Entstehung und der Progression von Hypertonie und der damit verbundenen Neuroinflammation an DEL-1-Knockout-Mäusen zu untersuchen. Dadurch wollen wir neue Mechanismen der Neuromodulation finden, die therapeutisch genutzt werden könnten.

Dr. med. Hanna-Sophie Lapp

Projekttitel: Muskeldestruktionsparameter als Biomarker bei der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie
Struktureinheit: Klinik und Poliklinik für Neurologie

Projektbeschreibung
5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA) ist die häufigste genetische neuromuskuläre Erkrankung des Kindesalters. Durch Mutationen im SMN1-Gen kommt es zum Absterben von Alpha-Motoneuronen und dadurch zu progredienten Lähmungen der Skelettmuskulatur mit schwerwiegenden Behinderungen. Mangels spezifischer Therapien erfolgte die Behandlung lange rein symptomatisch. Seit 2017 wurden erfreulicherweise krankheitsmodifizierende Therapien zugelassen, die den natürlichen Krankheitsverlauf beeindruckend effektiv beeinflussen können. Diese neuen Therapieoptionen stellen aber auch neue Herausforderungen dar, vor allem da der individuelle Nutzen in späten Krankheitsphasen bisher nur gering untersucht wurde. Für eine personalisierte Behandlung ist eine Erfassung von Therapieeffekten essentiell, insbesondere bei klinisch schwer objektivierbaren Änderungen des Krankheitsverlaufs. Zu diesem Zweck wurden bereits verschiedenste laborchemische, bildgebende und neurophysiologische Biomarker untersucht, allerdings war bisher keiner dieser Marker für den Routineeinsatz in der klinischen Praxis geeignet. Da der Untergang der Alphamotoneurone sekundär zu einer Degeneration der Skelettmuskulatur führt, könnte diese eine mögliche Biomarkerquelle darstellen. Im Rahmen dieses Projektes untersuchen wir daher mittels enzymatischer und Immunoassay-basierter Verfahren verschiedene Muskeldestruktionsparameter hinsichtlich ihres Biomarkerpotentials bei der SMA.

Link zur Webseite: www.als-dd.de

Dr. med. Jan Matschke

Projekttitel: Digitale Reposition und individuelle Osteosyntheseplatten zur Frakturversorgung und Gelenkfortsatzfrakturen
Struktureinheit: Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

Projektbeschreibung
Zur Versorgung von Frakturen des Gelenkfortsatzes im Unterkiefer kommen unterschiedlichste Osteosyntheseplatten zum Einsatz. Das derzeitig hauptsächlich genutzte Material ist Titan, zukünftig werden jedoch auch Platten aus Magnesium Einsatz finden. Positiv ist die biologische Abbaubarkeit dieser, jedoch sind diese Platten nicht biegbar. Dies erfordert eine präoperative Planung der Platten und der Position. Im Rahmen der ersten klinischen Versuche haben wir festgestellt, dass es nach der virtuellen Planung zu Problemen in der korrekten Positionsfindung kommt, welche wir nun adressieren wollen. Wir wollen im Rahmen der zweijährigen Förderung durch MeDDrive die Positionsfindung verbessern. Wir stehen in engem Kontakt mit der Firma Anton Hipp GmbH (Fridingen an der Donau, Deutschland), welche die individuell vorgebogenen Osteosyntheseplatten herstellen, zwecks der optimierbaren Positionsfindung. Wir wollen einerseits die Möglichkeit mit Repositionshäkchen oder mit einer Bohrschablone evaluieren und herausfinden, welche Technik zuverlässiger funktioniert. Ebenso wollen wir nach etablierter Positionsfindung die ersten Versuche mit Osteosynthese-Platten aus Magnesium machen. Wie oben genannt werden diese nach jetzigem Stand nicht biegbar und somit nicht intraoperativ anpassungsfähig sein. Wir freuen uns die Möglichkeiten durch die Förderung des MeDDrive-Projektes zu erhalten.

Dr. med. Hannah Sophie Muti

Projekttitel: Prognostik Gastrointestinaler Tumoren mit Künstlicher Intelligenz
Struktureinheit: Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Digitale Gesundheit / Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie

Projektbeschreibung
Künstliche Intelligenz (KI) kann eine große Menge Daten in kurzer Zeit verarbeiten und eignet sich daher zur Analyse komplexer Zusammenhänge, die das menschliche Gehirn nicht erfassen kann. In der Krebsforschung kann man sich dies zunutze machen, indem man mit KI aus onkologischen Bilddaten, wie zum Beispiel histopathologischen Schnitten, biologische und prognostische Informationen gewinnt. Gastrointestinale Tumoren, wie Kolon- und Magenkarzinome, haben weltweit hohe Inzidenz- und Mortalitätsraten; insbesondere Magenkarzinompatienten entwickeln trotz gleichem Krankheitsstadium deutliche Überlebensunterschiede. Dem wollen wir zuvorkommen: Im KIGO-Projekt untersuchen wir, wie KI existierende Strategien zur prognostischen Stratifizierung von Tumorpatienten mit gastrointestinalen Tumoren verbessern kann. Anhand histopathologischer Bilddaten identifizieren wir prognostische Informationen von Kolon- und Magenkarzinompatienten. Das Vorkommen dieser Informationen wird zwischen Gewebeschnitten des Primärtumors, Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen in der Leber verglichen. Ziel ist es, die Einschätzung der Prognose und Therapieeffektivität von PatientInnen zu verbessern, damit letztendlich alle PatientInnen eine optimale Behandlung erhalten können.

Dr. med. Kristin Riedel

Projekttitel: Einfluss von Glukokortikoiden auf das Mikromilieu der hämatopoetischen Stammzellnische
Struktureinheit: Medizinische Klinik I

Projektbeschreibung
Glukokortikosteroide werden aufgrund ihrer immunmodulatorischen Wirkung im klinischen Alltag in vielen Fachbereichen eingesetzt. In der Hämatoonkologie sind Glukokortikoide fester Bestandteil vieler Chemotherapieprotokolle. Bei der Erforschung der Pathogenese und des Therapieansprechens maligner hämatologischer Neoplasien wird zunehmend der Einfluss der hämatopoetischen Stammzellnische untersucht. Die hämatopoetische Nische schafft den Lebensraum hämatopoetischer Stammzellen und entsteht durch das Zusammenspiel von unterschiedlichen Zell-Typen, der Extrazellulärmatrix und löslichen Botenstoffen.

In diesem Projekt wird der Einfluss von Glucocorticoiden auf die hämatopoetische Stammzellnische untersucht. Dabei liegt der Fokus auf der Untersuchung der zellulären Bestandteile wie mesenchymalen Stromazellen (MSCs) und verschiedenen Immunzellen (regulatorische T-Zellen, Makrophagen). Die Charakterisierung erfolgt mittels Durchflusszytometrie und RNA-Sequencing.

Ziel des Projektes ist die Auswirkung von Steroiden auf die Knochenmarksnische zu verstehen, um Rückschlüsse auf Wirkung und Nebenwirkungen dieser breit eingesetzten Substanzklasse zu ziehen.

Link zur Webseite: http://stemcell-lab-mk1dresden.de/wordpress

Dr. rer. nat. Jan Rix

Projekttitel: Biomechanik von Hirntumoren - Entschlüsselung zellulärer und geweblicher Unterschiede mittels Brillouin-Mikroskopie
Struktureinheit: Arbeitsbereich Medizinische Physik und Biomedizinische Technik

Projektbeschreibung
Die Biomechanik spielt eine Schlüsselrolle bei der Tumorprogression, -proliferation und ‑metastasierung, was sie zu einem vielversprechenden Ziel für neue therapeutische Ansätze macht. Bei diesen Prozessen ist die Biomechanik vielschichtig. Einerseits benötigt der schnell wachsende Tumor ein Rückgrat, um sich selbst zu stabilisieren, was in der Regel durch das Zytoskelett und die extrazelluläre Matrix (ECM) gewährleistet wird. Andererseits haben Tumorzellen die Fähigkeit, das umliegende Gewebe zu infiltrieren und Metastasen zu bilden, wobei die Zellen ihre biomechanischen Eigenschaften ändern müssen, um eine Migration zu ermöglichen. Bisher wurden hauptsächlich die Rasterkraftmikroskopie (AFM) und die Magnetresonanzelastographie (MRE) zur Untersuchung der Biomechanik onkologischer Proben eingesetzt. Systematische Untersuchungen der Biomechanik von Hirntumoren und der Rolle von Tumorzellen und ECM bei der Bestimmung der Gewebebiomechanik stehen jedoch noch aus. Außerdem haben AFM und MRE den Nachteil, dass sie entweder kontaktbasiert und damit auf Oberflächenmessungen beschränkt sind oder eine schlechte räumliche Auflösung haben, so dass nur Schlussfolgerungen auf makroskopischer Ebene gezogen werden können. Eine neuartige Technik, die diese Limitierungen überwindet, ist die Brillouin-Mikroskopie, die die Wechselwirkung von Licht mit intrinsischen akustischen Wellen nutzt, um die viskoelastischen Eigenschaften mit subzellulärer Auflösung abzubilden. Diese optische Technik ermöglicht eine zerstörungsfreie, kontakt- und markierungsfreie biomechanische Analyse.

Ziel dieses Projekts ist es, die biomechanischen Eigenschaften von Tumorzellen im zellulären Netzwerk von intaktem Gewebe im Vergleich zu einzelnen Tumorzellen zu untersuchen, um die Rolle der Zellen und der ECM für die Steifigkeit des gesamten Gewebes näher zu verstehen. Zu diesem Zweck wird die Brillouin-Spektroskopie eingesetzt, um biomechanische Informationen auf zellulärer Ebene von menschlichem Tumorgewebe und von einzelnen Tumorzellen zu erhalten, die nach Dissoziation und Resuspension des Tumors gewonnen wurden. Es wird erwartet, dass suspendierte Zellen, die alle Reize aus der Mikroumgebung des Tumors verlieren, einen ungestörten "Grundzustand" erreichen, in welchem die biomechanischen Eigenschaften charakterisiert und mit denen von Zellen im zellulären Netzwerk des intakten Gewebes verglichen werden. Kombinierte Brillouin-Raman-Messungen werden an frisch entnommenen Gewebeproben von Hirntumoren, die aus neurochirurgischen Tumorresektionen stammen, und an Zellen nach der Tumordissoziation durchgeführt, um biomechanische Informationen (Brillouin) zusammen mit kolokalisierter Biochemie (Raman) zu erhalten. Untersucht werden maligne Gliome (typischerweise Glioblastome WHO IV) und Meningeome (WHO I und II), da sie einen unterschiedlichen Malignitätsgrad aufweisen und eine unterschiedliche extrazelluläre Matrix besitzen.

Dr. med. Felix Schön

Projekttitel: Quantitative Imaging Biomarker zur Beurteilung der Tumoraggressivität von Weichteilsarkomen
Struktureinheit: Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik

Projektbeschreibung
Weichteilsarkome sind seltene maligne Tumore, gegenüber denen benigne Weichteiltumore eine rund 100-fach höhere Inzidenz aufweisen. Eine genaue Einordnung des Tumors ist entscheidend in der Therapie von Weichteilsarkomen und erfordert eine histologische Sicherung. Bildgebende Verfahren, wie die Magnetresonanztomographie (MRT), können nähere Informationen zur Tumorbeschaffenheit geben, eine sichere Differenzierung der Tumordignität und die exakte Einordnung der Tumorpathologie ist jedoch nicht möglich. Eine histologische Sicherung mittels Biopsie zur Diagnosesicherung ist daher unerlässlich. Entnommene Gewebeproben repräsentieren dabei immer nur einen kleinen Teil des Tumors, was zu fehlerhaften histopathologischen Einordnungen führen kann. Nicht-invasive bildgebende Verfahren, die eine sichere Diagnosestellung erlauben, werden daher dringend benötigt. Hierbei kann die sogenannte quantitative MRT-Bildgebung, wie die Relaxometrie oder diffusionsgewichtete Bildgebung, nähere Informationen über eine Gewebebeschaffenheit liefern.

In unserem Projekt möchten wir die quantitative-MRT mit Verfahren der künstlichen Intelligenz kombinieren und Modelle zur Vorhersage der Tumorpathologie entwickeln und klinisch etablieren.

Julia Schönfeld

Projekttitel: Das regionale Transkriptom der fetalen Niere unter intra- und extrauterinen Bedingungen
Struktureinheit: Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Projektbeschreibung
Weltweit kommen jährlich ca. 15 Millionen Kinder zu früh auf die Welt. Während die Mortalität extrem unreifer Kinder gesenkt werden konnte, ist insbesondere die Langzeitmorbidität noch immer sehr hoch. Eine wesentliche Ursache für diese bis ins Erwachsenenalter reichenden Probleme ist eine Schädigung der fetalen Organentwicklung.

Die Nierenentwicklung beginnt zwar bereits sehr früh in der Schwangerschaft, der Großteil findet jedoch im letzten Trimester statt. Bisherige Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Nierenentwicklung unter extrauterinen Bedingungen verändert abläuft.

Um die während der Entwicklung dieser Nephrone ablaufenden Prozesse zu verstehen, kann uns die Untersuchung des mittels Laserdissektion und RNA-Sequenzierung gewonnenen regionalen Transkriptoms helfen. Dazu nutzen wir Gewebe extrem unreifer, frühgeborener und beatmeter Paviane aus San Antonio, Texas und untersuchen, welche transkriptionellen Abläufe in der fetalen Wachstumszone unter unterschiedlichen Bedingungen (intrauterin vs. extrauterin) stattfinden. Zudem untersuchen wir hiermit, ob auch postnatal, extrauterin gebildete Glomeruli funktionsfähig sind und wenn ja, inwiefern sich ihre Funktionsweise von der pränatal entstandener Glomeruli unterscheidet.

Dr. med. Tony Sehr

Projekttitel: Biological and cognitive marker of neurodegeneration in OSA-Patients (BICONOS)
Struktureinheit: Klinik und Poliklinik für Neurologie

Projektbeschreibung
Veränderungen des Schlafs und Schlafstörungen modulieren das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen und deren Verlauf. Andererseits ist bekannt, dass neurodegenerative Erkrankungen bereits frühzeitig zu Schlafstörungen führen können. Dieser bidirektionale Zusammenhang weckt die Hoffnung schlafmedizinische Aspekte sowohl in der Früherkennung als auch in der Prävention neurodegenerativer Erkrankungen einzusetzen.

Bei der obstruktiven Schlafapnoe (OSA), welche die häufigste organische Schlafstörung darstellt, kommt es durch Verlegung der oberen Atemwege zu intermittierender Hypoxämie, Sympathikus-Aktivierung und Aufwachreaktionen. In Folge dessen wird vermutet, dass durch oxidativen Stress und Inflammation neurodegenerative Prozesse begünstigt werden.

Neurodegenerative Prozesse lassen sich hierbei mittels neuropsychologischer Testverfahren und neurobiologische Marker untersuchen. Als Biomarker degenerativer ZNS-Erkrankungen hat sich in den letzten Jahren das Leichtketten-Neurofilament (NfL) etabliert.

Aufbauend auf den Ergebnissen einer eigenen Pilotstudie sollen im Rahmen des MeDDrive-Projektes in einer größeren Patientenkohorte Schlaf, Kognition und neurodegenerative Biomarker longitudinal untersucht werden, um die folgenden Fragestellungen zu beantworten:

Welchen Einfluss hat die PAP-Therapie bei OSA-Patienten auf funktionelle (kognitive Testung) und biologische (Serum-NfL) Marker neurodegenerativer Prozesse?
Welche Rolle spielen hierbei Therapieeffekte die sich unmittelbar auf den Schlaf bzw. kardiorespiratorische Parameter auswirken?

Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden entscheidende Erkenntnisse zum mutmaßlich neurodegenerativ vermittelten Zusammenhang von OSA und kognitiver Defizite sowie der Bedeutung einer effizienten PAP-Therapie in der Prävention von Demenzsyndromen liefern.

Dr. med. Julian Steininger

Projekttitel: Understanding and Predicting Immune-Related Adverse Events in Melanoma Patients (UPGRADE)
Struktureinheit: Klinik und Poliklinik für Dermatologie

Projektbeschreibung
Das maligne Melanom zählt derzeit zu den häufigsten Krebsarten in Deutschland und ist für etwa 90% der durch Hautkrebs bedingten Todesfälle verantwortlich. Bis vor Kurzem war die Diagnose einer Fernmetastasierung mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von lediglich 6-9 Monaten verbunden. Die Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) hat den Behandlungsstandard verbessert und zu einer Gesamtüberlebensrate von 55% nach 7,5 Jahren geführt. Aufgrund ihrer Wirkungsweise, die in der Hemmung der T-Zellregulation liegt, besteht jedoch das Risiko immunvermittelter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (irUAWs), die potenziell alle Organe betreffen können. Höhergradige irUAWs, darunter lebensbedrohliche Zustände wie irPneumonitis oder irMyokarditis, treten bei 40-50% der Patienten unter kombinierter ICI-Therapie auf. Während die meisten irUAWs vorübergehend und durch das Absetzen der ICI sowie Verabreichung von Kortikosteroiden beherrschbar sind, sind endokrine Ereignisse (z. B. irHypophysitis, irPankreatitis) trotz ihrer Seltenheit irreversibel und führen daher zu erheblicher Morbidität.

Für viele (endokrine) Autoimmunerkrankungen gilt der Nachweis von Autoantikörpern (AABs) als Goldstandard für Diagnose und Prognose. Basierend darauf ist unser Ziel, das Ausmaß und die Messbarkeit von irUAWs (z. B. Typ-1-Diabetes, Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse/Nebennierenrinde) bei Patienten unter ICI-Therapie durch die Bestimmung von AABs zu evaluieren. Hierzu werden AABs gegen verschiedene Autoantigene gemessen, um nahezu alle relevanten Autoimmunerkrankungen abzudecken. Diese Messungen werden in etablierten in-vitro-Systemen in Zusammenarbeit mit der Bonifacio-Gruppe (CRTD), Günther-Gruppe (DER) und dem IKL durchgeführt.

Die Verwendung einer solchen Risikoeinschätzung hätte erhebliche Vorteile:

Bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung könnte die Risikostratifizierung für irUAWs dazu beitragen, die geeignete Behandlungsmethode zu wählen.
Patienten mit geringem Risiko für Tumorrezidive könnten informiertere Behandlungsentscheidungen treffen, indem sie ihr individuelles irUAW-Risiko kennen.

Dr. med. Carina Wenzel

Projekttitel: Optimierung und Standardisierung der Lungentumor-Organoid-Kultur als potentielles Werkzeug in der Präzisionsonkologie
Struktureinheit: Institut für Pathologie

Projektbeschreibung
Das zunehmende Verständnis der Biologie von Lungentumoren hat die Therapie, insbesondere des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), in den letzten Jahrzehnten zunehmend personalisiert. In zahlreichen klinischen Studien wurde nicht nur die bessere Wirksamkeit von zielgerichteten Therapeutika, sondern auch die bessere Verträglichkeit im Vergleich zu den bis dato verwendeten Chemotherapie-Regimen belegt.

Eine zielgerichtete Therapie setzt jedoch eine umfassende molekulare Charakterisierung dieser Tumore voraus, wodurch nicht selten Alterationen detektiert werden, deren klinische Bedeutung bislang unklar ist. In-vitro Modellsysteme haben sich als Werkzeuge für die weitere Erforschung unbekannter genetischer Alterationen und deren potentiellen Behandlungsoptionen etabliert. Da insbesondere 3D-Lungentumor-Organoide die genetische Heterogenität des Ursprungstumors widerspiegeln, sind sie durchaus für den prädiktiven Einsatz in der personalisierten Onkologie geeignet. Mit Etablierungsraten von durchschnittlich 40 % zeigt sich jedoch noch Optimierungsbedarf in der Generierung dieser Modellsysteme.

Mit diesem Projekt soll die Kultur von Lungentumor-Organoiden optimiert und standardisiert werden. Hierfür sollen entitätsspezifisch verschiedene Kulturbedingungen hinsichtlich ihrer Tumororganoid-Etablierungsrate analysiert werden. Anschließend soll sowohl die Zellzusammensetzung als auch die Genexpression der Tumororganoide untersucht und mit dem Ursprungstumor verglichen werden. Weiterhin sollen etablierte Kulturen mittels Drug Screen Assays hinsichtlich ihres Ansprechens auf verschiedene Therapeutika evaluiert werden, um letztlich das in-vitro Ansprechen mit dem Ansprechen der Patienten in-vivo vergleichen zu können. Parallel soll der Ausbau einer umfassend molekular und klinisch charakterisierten Lungentumor-Organoid-Biobank vorangetrieben werden.

Dr. med. Maximilian Werner

Projekttitel: Proteome-based precision oncology in cancer of unknown primary
Struktureinheit: Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

Projektbeschreibung
Krebserkrankungen mit unbekanntem Primarius sind definiert durch den Nachweis von Metastasierung bei gleichzeitig nach einem standardisierten Diagnostikprozess nicht auffindbaren Primarius. Sie machen ca. 3-5% aller maligner Tumore aus. Die mediane Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt drei Monate, woran sich dringlicher Forschungsbedarf ableitet.

In einer vorangegangenen Untersuchung konnte unsere Arbeitsgruppe bereits zeigen, dass molekular-gezielte Therapie auf Basis von Ganzgenom- und Transkriptomsequenzierung die progressionsfreie Überlebenszeit betroffener Patient:innen gegenüber dem aktuellen Therapiestandard, platinhaltiger Chemotherapie, erheblich verlängern können (Möhrmann, L., Werner, M., Oleś, M. et al., Nat Commun 2022; https://www.nature.com/articles/s41467-022-31866-4). Die Basis dieser Arbeit bilden Daten aus dem NCT/DKTK MASTER Programm. MASTER ist eine kontinuierlich rekrutierende, prospektive Beobachtungsstudie, bei welcher Patient:innen mit seltenen Krebserkrankungen eingeschlossen werden können. Das Programm bietet eine multidimensionale molekulare Charakterisierung an, deren Ergebnisse ein spezielles Tumorboard zum Treffen molekular-gezielter Therapieempfehlungen nutzt.

Nun möchten evaluieren, inwiefern wir durch Miteinbeziehung neu verfügbarer Omics-Ebenen, wie der Untersuchung des Proteoms, eine weitere Verbesserung unserer Therapieempfehlungen und damit der Perspektive von Patient:innen mit CUP-Syndrom erreichen können.

Link zur Webseite: https://www.nct-dresden.de/das-nctucc-dresden/abteilungen-und-forschungsgruppen/abteilung-fuer-translationale-medizinische-onkologie.html