Mathematische Modellierung von TKI-Dosis-Reduktion

Allgemeiner Hintergrund: Für die Behandlung der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) ist der Einsatz von Thyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eine sehr effiziente Therapie. Obwohl die TKI Therapie für die Mehrheit der Patienten und Patientinnen die Erkrankung kontrollieren kann und die Überlebenswahrscheinlichkeit nahezu der entspricht, die in einer altersgleichen Population von Gesunden zu beobachten ist, konnte bisher noch nicht gezeigt werden, dass die Behandlung mit TKI tatsächlich zu eine Heilung führt. Nach wie vor ist die lebenslange TKI Behandlung der Standard.

Spezifische Motivation: Die in verschiedenen klinischen Studien gezeigte Möglichkeit, eine TKI-Behandlung nach gutem und anhaltendem Ansprechen abzubrechen, wirft die Frage auf, ob eine gezielte Dosisreduktion (möglicherweise vor dem vollständigen Absetzen) zu einer Verbesserung des Therapieerfolgs oder zu einer Verringerung der Nebenwirkungen und Kosten führen kann.

Resultate: Mit Hilfe mathematischer Modellierung auf der Grundlage gewöhnlicher Differentialgleichungen (ODE-Modelle) haben wir die Wirkung von Dosisänderungen untersucht. Wir konnten zeigen, dass der Therapieeffekt zu Beginn der Behandlung weitgehend durch den TKI-Effekt bestimmt wird. Im Gegensatz dazu ist der Therapieeffekt zu späteren Zeitpunkten weitgehend vom Verhältnis zwischen proliferierenden und „schlafenden“ leukämischen Stammzellen abhängig. Diese theoretisch abgeleitete Erkenntnis lässt den Schluss zu, dass eine Dosisreduktion der TKI nach einer anfänglichen Reduktion der Tumorlast bis zu einem gewissen Grad möglich ist, ohne dass die Effizienz der Therapie verloren geht. Diese Ergebnisse wurden auch in einem Editorial (-> doi:10.3324/haematol.2018.201897) in der Zeitschrift Heamtologica kommentiert.