Schwerpunkt der Forschungsar­beit

Das Interesse zur Erforschung des Metabolismus ist in den letzten Jahren wiedererwacht, was unter anderem auf das sich entwickelnde Verständnis seiner Bedeutung für die Regulation der zellulären Homöostase zurückzuführen ist. Mittlerweile ist es erwiesen, dass der Stoffwechsel auch als Überträger externer Stimuli fungiert und Signalkaskaden, posttranslationale Modifikationen der Proteinaktivität und sogar die Expression bestimmter Gene reguliert. Diese vom Stoffwechsel angetriebene Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase steht nicht im Einklang mit der oft angenommenen starren und linearen Sichtweise chemischer Reaktionen. Vielmehr handelt es sich um ein hochflexibles, vernetztes und reaktionsfreudiges Netzwerk, das sich auf umfangreiche und sehr nuancierte Regulationsmechanismen stützt, um den Fluss von Metaboliten durch die Zelle zu lenken.

Daher besteht das allgemeine Ziel unserer Gruppe darin, zu verstehen, wie diese Stoffwechselregulation beeinflusst wird, um damit unsere Fähigkeit zur Modulation der Zellfunktion durch gezielte Stoffwechselmanipulationen zu verbessern.

Forschungsansatz

Wir verwenden stabile Isotope, um die dynamische Natur des Metabolismus bestmöglich zu erfassen. Der Transfer von Massenisotopen, wie z.B. 13C, über Metabolite ist hochspezifisch, gut charakterisiert und bietet einen kritischen Einblick in die Größe und Richtung einzelner Reaktionen. Diese Arbeit basiert auf der zuvor entwickelten MIMOSA Technologie (Mass-Isotopomer Multi-Ordinate Spectral Analysis). MIMOSA macht sich die hohe Empfindlichkeit der Massenspektrometrie (MS) zunutze und extrahiert positionsspezifische Markierungsmuster aus den ansonsten unspezifischen MS-Daten (Alves et al, Cell Metab, 2015). Ursprünglich entwickelt, um den zentralen Kohlenstoffmetabolismus zu untersuchen, befindet sich diese Plattform in ständiger Weiterentwicklung, da wir sie je nach den Erfordernissen des jeweiligen Projekts um andere Pathways erweitern oder spezifische Reaktionen hervorheben können. Dieser Ansatz wird auch in Kombination mit Techniken der computergestützten Analyse sowie der Molekularbiologie angewandt, um so viele Details wie möglich aus jedem Projekt zu erhalten.

© Tiago Alves

Laufende Projekte

Unsere aktiven Projekte konzentrieren sich auf die Entwicklung von Therapieoptionen für Diabetes. Diabetes ist eine chronische Krankheit, von der weltweit Millionen von Menschen betroffen sind. Unabhängig von der Art des Diabetes ist diese Krankheit mit tiefgreifenden Stoffwechselveränderungen verbunden. Gegenwärtig konzentrieren wir uns auf das Verständnis der Rolle des Stoffwechsels bei der Regulation der Betazellphysiologie der Bauchspeicheldrüse. Die Betazellen der Bauchspeicheldrüse sind für die Sekretion von Insulin als Reaktion auf eine Glukosestimulation verantwortlich und stellen einen wichtigen Faktor bei der Bewältigung und Verzögerung des Ausgangs von Typ-1- und Typ-2-Diabetes dar. Die wissenschaftliche Exzellenz des Campus ist entscheidend, um die Zusammenarbeit mit anderen Gruppen zu fördern und den klinischen Bereich unserer Forschung zu erweitern. Deshalb umfassen unsere Projekte Studien…

• zum Zusammenhang zwischen dem Glukosestoffwechsel und der Insulinsekretion. Wir verwenden eine Kombination aus metabolischem Flussscreening und computergestützter Analyse, um die optimalen Ziele für die pharmakologische Modulation der Insulinsekretion zu identifizieren;
• zur Rolle der Stoffwechselleistung für das Behandlungsergebnis bei der Transplantation menschlicher Inselzellen.
• zur Interaktion zwischen Metabolismus und Epigenetik während des Prozesses der Stammzelldifferenzierung in Betazellen.

Zukünftige Ausrichtung

Neben der klinischen Relevanz der oben genannten Projekte stellen Betazellen ein hervorragendes Modell zur Untersuchung des Stoffwechsels dar. Die schnelle Reaktion der Insulinsekretion nach Veränderungen der Glukosekonzentration ist nicht konsistent mit Veränderungen der transkriptionellen und translatorischen Ereignisse, sondern stellt vielmehr die einzigartigen Eigenschaften jedes einzelnen Enzyms dar. Diese Informationen sind entscheidend, um zu verstehen, wie ein Stoffwechselsystem reguliert wird. Unser übergeordnetes Ziel ist es, dieses Wissen mit anderen Disziplinen (Systembiologie, Epigenetik, Proteomik usw.) zu kombinieren, um in der Lage zu sein, zu erkennen, welche Stoffwechselziele moduliert werden müssen, um eine bestimmte Funktion in einer Zelle zu beeinflussen. Wir begrüssen Bewerber, die diese Vision teilen und sie auf Betazellen oder andere Modelle anwenden möchten.