Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung: Die Funktionsfähigkeit von Nervenzellen löst sich zunehmend auf – betroffene Patienten verlieren ihr Erinnerungs- und Orientierungsvermögen. Eine erfolgreiche Behandlung dieser Krankheit gibt es derzeit nicht. Forscher von der Technischen Universität Dresden und dem Dresdner Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) haben nun jedoch einen neuen Ansatz entwickelt und erste Erfolge erzielen können: In der Fachzeitschrift SCIENCE beschreiben sie, wie sie Hemmstoffe gegen einen der wichtigsten Auslöser der Alzheimer-Krankheit, das Enzym ß-Sekretase, in floßartig umher schwimmende Untereinteilungen der Zellmembran, so genannte Rafts, steuern konnten. Dies ist insofern bahnbrechend, als bisherige Ansätze zum Hemmen der -Sekretase dem genauen Wirkungsort dieses Enzyms in der Zelle keinerlei Rechnung trugen, also breit gestreut versuchten zu wirken. Die neuartigen Hemmstoffe hingegen, die sich an Rafts hängen, werden exakt an genau den Ort in der Zelle gebracht, wo die ß-Sekretasen wirksam werden und zum Ausbrechen der Alzheimer-Krankheit beitragen. (SCIENCE, 25. April 2008)

Charakteristisch für die Alzheimersche Krankheit sind flächenhafte Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, so genannte Plaques. Diese Ablagerungen entstehen, wenn das Membranprotein APP (ß-Amyloid-Precursor-Protein) von dem Enzym ß-Sekretase zerschnitten wird. An genau dieser ß-Sekretase haben nun die Forscher um Hans-Joachim Knölker von der TU Dresden und Kai Simons vom MPI-CBG angesetzt: Sie wirklich wirkungsvoll zu hemmen, müsste die effektivste Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein oder zumindest eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs darstellen. Die APP-Spaltung kann nur dann stattfinden, wenn APP und die ß-Sekretase vorher in die Zelle eingeschleust wurden. Dies geschieht über Endozytose, den gleichen Prozess, über den Zellen auch Nährstoffe aufnehmen und externe Signale ins Zellinnere kommunizieren.

Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden bestehende β-Sekretase-Hemmer von dem Dresdner Forscherteam nun mit einem Membrananker versehen. Diese modifizierten β-Sekretase-Hemmer konnten in den Laboratorien von Professor Knölker am Institut für Organische Chemie der TU Dresden durch Festphasen-Peptidsynthese gezielt hergestellt werden. Der modifizierte Wirkstoff kann durch Anbindung an die Rafts direkt zum Wirkungsort in der Zelle transportiert werden. Erste Experimente haben sofort gezeigt, dass diese Endosom-spezifischen Hemmstoffe um ein Vielfaches effektiver sind als die löslichen, bisher auf dem Markt erhältlichen Hemmstoffe – und dies sowohl in Zellkulturen als auch in lebenden Organismen. In einem tierischen Modellorganismus, in dem Alzheimer simuliert wurde, konnte mit dem neuartigen Hemmer die Bildung von ß-Amyloid in nur vier Stunden auf die Hälfte reduziert werden, während die bisher erhältlichen Hemmstoffe keinerlei Wirkung zeigten.

Die vom Dresdner Forscherteam entwickelte Methode hat ein großes Potenzial für die Entwicklung neuer und wirksamerer Medikamente gegen Alzheimer. Die TU Dresden hat eine seit über vier Jahren laufende Forschungskooperation mit der Firma JADO Technologies in dessen Rahmen diese Entwicklung am Institut für Organische Chemie vorangetrieben wurde. Professor Knölker und Professor Simons sind Mitbegründer der Firma JADO Technologies in Dresden, die nun den Raft-Ansatz für weitere Therapiemöglichkeiten weiterentwickelt.

Angaben zur Originalpublikation:
Lawrence Rajendran, Anja Schneider, Georg Schlechtingen, Sebastian Weidlich, Jonas Ries, Tobias Braxmeier, Petra Schwille, Jörg B. Schulz, Cornelia Schroeder, Mikael Simons, Gary Jennings, Hans-Joachim Knölker, Kai Simons:
Efficient Inhibition of the Alzheimer’s Disease ß-Secretase by Membrane Targeting
SCIENCE, 25. April 2008

Weitere Informationen:
Professor Hans-Joachim Knölker
Institut für Organische Chemie
TU Dresden
Tel.: 0351 463-34659, Fax: -37030

JADO Technologies GmbH
Charl van Zyl, Geschäftsführer
Tel.: 0351 796-3800