Projekt 02

Bakterielle Kontrolle des Zellsterbensstoffwechsels und der Aktivierung des Inflammasoms

• Projektleiter:innen:
  • TUD: Vasileia Ismini Alexaki &Andreas Linkermann
  • UZH: Wei-Lynn Wong & Annelies Zinkernagel 
• Student:innen:
  • TUD: Nikolaos Nirakis (Promotionsstudent im 1. Jahr), Isabell Heber (Dr. med. Studentin)

Hintergrund:
Die Entscheidung zwischen Leben und Tod infizierter Epithelzellen ist entscheidend für die Wirksamkeit der Wirtsabwehr und hängt von der metabolischen Regulation sowie der Erkennung von Krankheitserregern durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) ab. Regulierter Zelluntergang in Form von Nekroptose und Pyroptose hat sich evolutionär entwickelt, um den Wirt vor viralen bzw. bakteriellen Infektionen zu schützen und eine gezielte Immunantwort einzuleiten.

• Nekroptose wird durch Signale aus der TNF-Rezeptorfamilie, Toll-like-Rezeptoren (TLR3, TLR4, TLR9) und intrazellulären Nukleotidsensoren ausgelöst. Sie wird durch das Protein MLKL (mixed lineage kinase domain-like protein) vermittelt, das auch an der Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs) beteiligt ist – Strukturen, die wichtig für die Abwehr gegen Streptokokken der Gruppe A sind und Autoimmunreaktionen verhindern.

• Pyroptose erfolgt als Reaktion auf die Aktivierung des Inflammasoms und führt zur Reifung und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, die das adaptive Immunsystem aktivieren. Zusätzlich setzen nekrotische Zellen schädliche molekulare Muster (DAMPs) frei, die das angeborene Immunsystem stimulieren und an der Ausbildung von Immuntraining und Toleranz beteiligt sind.

Neue Erkenntnisse zeigen, dass bakterieninduzierte Zellsterbewege die Ausbildung und Prägung des angeborenen Immunsystems direkt regulieren können. Impfungen wie Bacille Calmette–Guérin (BCG) sowie Pilz- oder Parasiteninfektionen schützen vor Folgeinfektionen, unabhängig vom adaptiven Immunsystem. Die Rolle von reguliertem Zelluntergang bei bakteriellen Komplikationen wie der nekrotisierenden Fasziitis (NF) ist jedoch noch unbekannt.

Dieses Projekt zielt darauf ab, die molekularen Mechanismen der bakterieninduzierten regulierten Nekrose und Inflammasomaktivierung zu untersuchen, um zu verstehen, wie diese Prozesse den Zellstoffwechsel steuern und entzündliche Nekrose (Nekroinflammation) auslösen.

Die Linkermann-Gruppe verfügt über umfassende Expertise in Mechanismen, die den Zelltod regulieren (49–55). Die Alexaki-Gruppe hat große Erfahrung im Bereich Immunstoffwechsel und Glukokortikoid-Funktion. Die Wei-Lynn Wong-Gruppe ist spezialisiert auf Mechanismen der Signalweiterleitung beim Zelltod, einschließlich der Aktivierung des Inflammasoms. Die Zinkernagel-Gruppe besitzt fundiertes Wissen zu akuten und chronischen bakteriellen Infektionen sowie zu Mechanismen, die den Zelltod steuern.

Gemeinsam als interdisziplinäres Team vertreten wir die Hypothese, dass regulierter Zelltod, insbesondere regulierte Nekrose, im pathophysiologischen Zentrum der bakterieninduzierten Kontrolle von Stoffwechsel und Entzündung steht. Wir beabsichtigen, die Rolle der regulierten Nekrose mechanistisch (Immunsstoffwechsel der regulierten Nekrose), pathophysiologisch (Nekroinflammation bei Fehlen von Inflammasomen) und während bakterieller Infektionen (die Rolle von Zelltod und Inflammasomen in murinen Modellen der Streptokokken-Gruppe-A-Infektion) zu untersuchen.

Viele, wenn nicht alle bisher bekannten Zellsterbewege können pharmakologisch gehemmt werden. Daher wollen wir die zugrunde liegenden Mechanismen aufklären, um eine Grundlage für zukünftige Arzneimittelentwicklungen zu schaffen.

Ziele:

1) Charakterisierung des zellspezifischen angeborenen Immunzellstoffwechsels beim Zelltod

2) Untersuchung der Rolle von Inflammasomen bei bakterieninduzierter Nekroinflammation

3) Erforschung der Bedeutung von Zelltod und Inflammasom-Aktivierung bei Infektionen mit Streptokokken der Gruppe A

Mehrwert durch die Zusammenarbeit zwischen Dresden & Zürich:
Die Kombination des Wissens und der Technologien zu Zellsterbewegen, Inflammasomen, Metabolomik und Streptokokken-Infektionen, die häufig in einem nekrotischen menschlichen Phänotyp resultieren, ist ausschließlich in diesem Konsortium möglich. Darüber hinaus ermöglicht der Zugang zu menschlichen Proben von Patienten mit nekrotisierender Fasziitis die Identifikation der Mechanismen des Zellsterbens in der Pathophysiologie dieser Erkrankung.

Synergien:
Wir werden mit den Projekten 1 und 7 zusammenarbeiten, um die Rolle von Glukokortikoiden bei infektionsbedingter Nekroptose und Pyroptose sowie bei immunmetabolischen Veränderungen und Zellnekrose in der Nebenniere während einer Infektion zu untersuchen. Außerdem kooperieren wir mit den Projekten 3 und 8, um zu analysieren, wie der metabolische Zustand, die Ernährungsgrundlage und Interventionen die Induktion von Zellnekrose durch infektiöse Erreger beeinflussen können.