COMBAT-PDAC: Personalisierte Behandlung des Bauchspeichel­drüsenkrebs

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wird voraussichtlich bis 2040 die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in Europa sein. Im Gegensatz zu vielen anderen Krebsarten sind die Überlebensraten für PDAC seit über 50 Jahren mit einer mittleren Überlebenszeit von nur 8–10 Monaten nach der Diagnose alarmierend niedrig geblieben. Eine grundlegende Herausforderung liegt in der hohen genetischen aber auch nicht-genetischen Heterogenität innerhalb einzelner Tumoren, die zu unvorhersehbaren Krankheitsverläufen und schlechten Therapieergebnissen führt. Allerdings berücksichtigen aktuelle Diagnose- und Behandlungsstrategien diese Komplexität nicht ausreichend.

Bei dem COMBAT-PDAC-Projekt handlet es sich um eine internationale Forschungsinitiative, die Experten aus Deutschland, Frankreich, Italien und Spanien vereint. Unser Ziel ist es, in den kommenden Jahren personalisierte Therapieansätze zu entwickeln, die das gesamte Spektrum der PDAC-Zellpopulationen gezielt adressieren. 

Erste Forschungsergebnisse unserer Konsortiumsmitglieder haben bereits vielversprechende Zelloberflächen-Biomarker und therapeutische Zielstrukturen identifiziert, die während der PDAC-Entwicklung auftreten. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen ist das Projekt in drei zentrale wissenschaftliche Arbeitspakete (WPs) gegliedert, unterstützt durch ein viertes Koordinations-WP.

Ansatz & Hauptziele

WP1: Identifizierung und Validierung von kombinierten Biomarkern und therapeutischen Zielstrukturen (Macarulla|Natoli)
COMBAT-PDAC nutzt modernste molekulare Methoden, um die Heterogenität von PDACs mit höchster Auflösung zu kartieren. Zur Anwednung kommen dabei unter anderem Spatial Transkriptomics, Einzelmolekül-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (smFISH) und multiple Immunfluoreszenz. Mithilfe von maschinellem Lernen werden so die effizientesten Biomarker-Ziel-Kombinationen für Diagnose und Therapie identifiziert.

WP2: Entwicklung von auf monoklonalen Antikörper-basierenden Werkzeugen sowie anpassbaren CAR-T-Zelltherapien (Feldmann|Solimena)
Um die bestehende Therapieresistenz von PDACs zu überwinden, entwickeln wir im  COMBAT-PDAC Projekt einen flexiblen und multimodal ausgerichteten Immuntherapie-Ansatz. Dazu gehören monoklonale Antikörper (mAbs) und RevCAR-T-Zellen – eine innovative, schaltbare CAR-T-Zell-Technologie, die eine präzise, kombinatorische Tumorbekämpfung ermöglicht. Diese neuen Werkzeuge werden im Verlauf des Projektes in präklinischen Modellen validiert.

WP3: Mechanistische Einblicke in die PDAC-Entwicklung und therapeutische Wirkung (Alonso-Curbelo|Dusetti)
Mittels funktioneller Genomik, fortgeschrittener In-vivo-Modelle und synthetischer Letalitätsstudien wird im WP3 untersucht, wie die identifizierten Zielstrukturen die PDAC-Entwicklung vorantreiben. Außerdem wird die Wirksamkeit von mAbs, RevCAR-T-Zellen und Antikörper-Derivaten in klinisch relevanten Modellen getestet.

Klinische & Translationale Auswirkungen

Das COMBAT-PDAC Projekt verfolgt einen klaren translationalen Ansatz mit dem Ziel, neue relevante Forschungsergebnisse möglichste schnell in die klinische Anwendung zu bringen. Das Projekt wird:

• Eine frühere und präzisere PDAC-Erkennung durch innovative theranostische Biomarker ermöglichen.

• Multi-Target-Therapien entwickeln, die sich an die Tumorheterogenität anpassen und so die Prognose für die betroffenen Patienten verbessern.

• Die Grundlage für zukünftige klinische Studien legen und industrielle Partnerschaften für die GMP-Produktion aufbauen.

• Mit Regulierungsbehörden und Patientenorganisationen zusammenarbeiten, um eine praxisnahe Umsetzung zu erleichtern.

Ein Schritt in die Zukunft der Krebsbehandlung

Obwohl der Fokus von COMBAT-PDAC auf dem Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt, könnten die erzielten Fortschritte auch auf andere aggressive, heterogene Krebsarten wie beispielsweise Lungenkrebs übertragbar sein. Durch die Integration von molekularem Profiling, maschinellem Lernen und adaptiver Immuntherapie könnte dieses Projekt die Art und Weise revolutionieren, wie einige der tödlichsten Krebsarten diagnostiziert und behandelt werden. Durch unsere kollaborativen, multidisziplinären Bemühungen zielt COMBAT-PDAC darauf ab, wissenschaftliche Innovation in personalisierte, lebensrettende Therapieansätze für Patienten weltweit zu transformieren.

Kooperationspartner

COMBAT-PDAC arbeitet mit führenden Institutionen in ganz Europa zusammen.

Koordinator

Michele Solimena – Deutschland – TU Dresden, Abteilung für Molekulare Diabetologie.
Gefördert durch das Sächsische Staatsministerium für Wissenschaft, Kultur und Tourismus (SMWK).

Projektpartner

Nelson Dusetti – Frankreich – Krebsforschungszentrum Marseille, Abteilung für Translationale Forschung und Innovative Therapien. Gefördert durch die Französische Nationale Forschungsagentur (ANR).

Anja Feldmann – Deutschland – Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf e.V., Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Abteilung für Radioimmunologie. Gefördert durch das Sächsische Staatsministerium für Wissenschaft, Kultur und Tourismus (SMWK).

Gioacchino Natoli – Italien – Istituto Europeo di Oncologia, Abteilung für Experimentelle Onkologie. Gefördert durch das Italienische Gesundheitsministerium (IT-MoH).

Direna Alonso-Curbelo – Spanien – Fundació Institut de Recerca Biomèdica, Krebsforschungsprogramm. Gefördert durch das Departament de Salut-Generalitat de Catalunya (DS-CAT).

Teresa Macarulla – Spanien – Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Forschungsgruppe für Translationale Oberer-Gastrointestinaltrakt-Onkologie. Gefördert durch das Carlos-III-Gesundheitsinstitut (ISCIII).