Schwerpunkt der Forschungsarbeit
Physiologie der Langerhans´schen Inselzellen in der Pathogenese und Therapie des Diabetes
Hintergrund
Diabetes ist eine wachsende Epidemie mit großen Auswirkungen auf Lebensstil, Gesundheit und Lebenserwartung der betroffenen Patienten. Diabetes entsteht, wenn die systemischen Insulinkonzentrationen nicht ausreichen, um die Blutzuckerhomöostase zu kontrollieren. Dieser Insulinmangel wird entweder durch eine funktionelle Verschlechterung der insulinsezernierenden Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse oder durch einen Verlust ihrer Masse (verminderte Zellzahl) verursacht. Jüngste Forschungsarbeiten unserer und anderer Gruppen haben gezeigt, dass die verschiedenen Phasen der Pathogenese des Typ-1- und Typ-2-Diabetes zu unterschiedlichen Anteilen auf Veränderungen in der Betazellmasse und/oder -funktion zurückzuführen sind (Abbildung 1).
Abbildung 1. Modelle des Beitrags der Betazellmasse und -funktion zur Pathogenese von Typ-1-Diabetes (A) und Typ-2-Diabetes (B). Schwarze Linie: Beta-Zellmasse; blaue Linie: Beta-Zellfunktion. Der farbkodierte Hintergrund zeigt die Intensität der Arbeitsbelastung und des Stresses der Betazellen an, die durch Insulinresistenz, Stoffwechselbedarf, Hyperglykämie und zusätzliche zytotoxische Faktoren verursacht werden. Von: Chen, C., Cohrs, C.M., Stertmann, J., Bozsak, R., and Speier, S. (2017). Human beta cell mass and function in diabetes: Recent advances in knowledge and technologies to understand disease pathogenesis. Mol Metab 6, 943-957.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse glauben wir, dass eine erfolgreiche Behandlung von Diabetes davon abhängt, dass die Dysfunktion der Betazellen und der Massenverlust in bestimmten Phasen der Pathogenese differenziert angegangen werden. So untersucht unsere Gruppe die Rolle der Betazellmasse und -funktion in verschiedenen Stadien der Diabetes-Pathogenese und strebt die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele für den Schutz und die Erholung der Betazellen bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes an. Ein zentraler Aspekt unserer Forschung ist die Übertragung unserer Erkenntnisse auf den Menschen durch die Nutzung neuartiger Plattformen zur Untersuchung von menschlichem Pankreasgewebe und Inselzellen. Darüber hinaus nutzen wir unsere einzigartigen Plattformen, um alternative Zellquellen für die erfolgreiche Entwicklung von Zellersatztherapien für Diabetes zu optimieren.
Vorgehensweise
Der einzigartige Ansatz unseres Labors besteht in der Untersuchung der Inselzellphysiologie innerhalb einer intakten Gewebeumgebung oder des systemischen Umfelds. Zu diesem Zweck haben wir neuartige in situ und in vivo Techniken etabliert, welche die Standardmethoden der Inselforschung ergänzen. Damit wollen wir den zahlreichen lokalen und systemischen Signalen Rechnung tragen, die die Physiologie und Pathogenese der Inselzellen innerhalb des Organgewebes und im lebenden Organismus beeinflussen.
Mit der Pankreasgewebeschnitt-Plattform können wir beispielsweise die menschliche Bauchspeicheldrüse von Organ- und Gewebespendern untersuchen, um zum ersten Mal die Pathophysiologie der menschlichen Inselzellen innerhalb einer intakten Organgewebeumgebung zu erforschen.
Maximum intensity projection einer mit Antikörpern gegen Insulin (grün), Glucagon (magenta) und Somatostatin (grau) gefärbten menschlichen Pankreasgewebeschnitts, der mit DAPI (blau) gegengefärbt wurde. Maßstabsbalken, 500 mm. Rechts: Insulinsekretionsmuster von Pankreasgewebsschnitten von nicht-diabetischen (ND) (grün), beeinträchtigten Glukosetoleranten (IGT) (blau) und Typ-2-Diabetikern (T2D) (orange) Spendern während der Perifusion. Von: Cohrs, C.M., Panzer, J.K., Drotar, D.M., Enos, S.J., Kipke, N., Chen, C., Bozsak, R., Schoniger, E., Ehehalt, F., Distler, M., Brennand, A., Bornstein, S.R., Weitz, J., Solimena, M., and Speier, S. (2020). Dysfunction of Persisting beta Cells Is a Key Feature of Early Type 2 Diabetes Pathogenesis. Cell Rep 31, 107469.
Darüber hinaus erleichtert unsere In-vivo-Bildgebungsplattform die nicht-invasive Längsschnittbeobachtung der Inselphysiologie in einer systemischen Umgebung über längere Zeiträume. Dieser einzigartige Aufbau ermöglicht zum ersten Mal die Untersuchung von Inselzellen während sich verändernder Stoffwechselbedingungen und der Diabetespathogenese.
Abbildung 3. Langfristige in-vivo-Beobachtung der Inselzerstörung während der Progression des Typ-1-Diabetes. Grün: Beta-Zellen; Magenta: Blutgefäße; Grau: Zell-Lichtstreuung. Von Chmelova, H., Cohrs, C.M., Chouinard, J.A., Petzold, C., Kuhn, M., Chen, C., Roeder, I., Kretschmer, K., and Speier, S. (2015). Distinct roles of beta-cell mass and function during type 1 diabetes onset and remission. Diabetes 64, 2148-2160.
Aktuelle Projekte (Beispiele)
* Mechanismen der Fehlfunktion von Inselzellen bei der Pathogenese von Typ-2-Diabetes
* Endokrin-immune Zellinteraktionen bei Typ-1-Diabetes
* Optimierung stammzellbasierter und xenogener alternativer Zellquellen für die Transplantationstherapie