AG Kämmerer

Schwerpunkt der Forschungsarbeit
Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen weltweit zu den häufigsten Krankheiten. Durch Vorerkrankungen, wie Bluthochdruck oder Diabetes mellitus, erleiden viele Patienten einen Herzinfarkt und entwickeln eine Herzmuskelschwäche mit einer verminderten Pumpfunktion des Herzens. Aufgrund zahlreicher struktureller und elektrophysiologischer Veränderungen (Remodelling) im Herzmuskel versterben die Patienten sehr häufig an letalen Arrhythmien und plötzlichem Herztod. Um die Herzfunktion dauerhaft zu verbessern, werden im Körper verschiedene neurohormonelle Systeme (Sympathikus, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) aktiviert. Diese chronische Aktivierung fördert jedoch das Remodelling im Herzen und die Progression der Herzinsuffizienz. Zur Therapie der HI werden Arzneistoffe eingesetzt, welche die Aktivierung dieser neurohormonellen Systeme hemmen (wie z.B. Betablocker zur Hemmung des sympathischen β-adrenergen Signalwegs und Inhibitoren des RAAS). Neue Therapiestrategien zielen auf die zusätzliche Aktivierung von Schutzmechanismen ab, z.B. die Aktivierung des natriuretischen Peptid(NP)-Systems. Trotz dieser therapeutischen Fortschritte bleiben Herzinsuffizienz und tödliche ventrikuläre Arrhythmien weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Neue innovative Konzepte sind zur Verbesserung der Therapie wünschenswert.

Forschungsansatz

Eine der zellulären Ursachen ist die chronische Stimulation des β-adrenergen-cAMP-Systems (cAMP, zyklisches Adenosinmonophosphat), welche auf die verminderte Herzfunktion durch Remodelling bei HI sowie die verminderte Energiebereitstellung bei Diabetes mellitus zurückzuführen sind. Die dauerhafte Hyperaktivität der cAMP-vermittelten Signalwege im Herzen führen zu einer proarrhythmischen Veränderung des Calcium-Haushaltes in den Herzmuskelzellen. Demgegenüber steht eine geringe bzw. verminderte Aktivität des protektiven cGMP-Signalweges (cGMP, zyklisches Guanosinmonophosphat) in Kardiomyozyten. Die Schnittstelle beider Signalwege stellt die Phosphodiesterase 2 (PDE2) dar. Als einzige Isoform der Phosphodiesterasen kann die PDE2 durch cGMP stimuliert werden und zur verstärkten Hydrolyse von cAMP beitragen. Die PDE2 vermittelt damit einen negativen Crosstalk Mechanismus zwischen den cAMP und cGMP Signalkaskaden (siehe Abb. 1). Unser Ziel ist es, die Funktion der PDE2 im kardialen cGMP/cAMP Crosstalk aufzuklären und die PDE2 als mögliches Target zur antiarrhythmischen Therapie bei chronischer Herzinsuffizienz und diabetischer Kardiomyopathie zu evaluieren. 

Um die Auswirkungen der PDE2 auf die Herzfunktion bei kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen zu analysieren, haben wir Mausmodelle mit kardiospezifischer Überexpression (PDE2 transgene Tiere) sowie mit herzspezifischer Gendeletion (PDE2 Knockout Tiere) generiert. Zur Charakterisierung der PDE2 Funktion unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen kombinieren wir zahlreiche in vivo und in vitro Techniken, wie Echokardiographie, EKG-Telemetrie, Histologie, Patch-clamp Technik, Calcium-Imaging, molekularbiologische und proteinchemische Methoden.

Laufende Projekte
In unseren aktuellen Projekten untersuchen wir die Auswirkungen der PDE2 Stimulation durch natriuretische Peptide auf intrazelluläre Arrhythmie-auslösende Mechanismen und die Entwicklung von Arrhythmien. Natriuretische Peptide vermitteln ihre zellulären Wirkungen über membranständige Guanylatzyklasen (GC), die intrazellulär cGMP bilden und so die PDE2-Aktivität steigern können. In Kardiomyozyten von gesunden Mäusen konnten wir bereits zeigen, dass die PDE2 Stimulation durch das C-Typ Natriuretische Peptid (CNP) zu einer Reduktion von pro-arrhythmischen spontanen Calciumfreisetzungen und Aktionspotentialen führt. Weiterhin konnte CNP die Entstehung von Arrhythmien in vivo nach Arrhythmieprovokation senken. In den laufenden Projekten evaluieren wir das Potential der CNP-vermittelten PDE2A-Stimulation als Therapieprinzip zur Verminderung von Arrhythmien bei folgenden Erkrankungen:

• Vorhofflimmern

• nach akutem Myokardinfarkt

• bei Herzinsuffizienz

• bei diabetischer Kardiomyopathie

Zukünftige Ausrichtung
Natriuretische Peptide (NP) werden von verschiedenen Zelltypen unter kardialem Stress sezerniert. NP vermitteln kardioprotektive Wirkungen, wie eine Natriurese, eine Vasodilatation sowie antihypertrophe und antifibrotische Effekte. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass ANP, BNP und CNP entzündungshemmende Wirkungen aufweisen. Somit hemmen NP die Zytokin-Sekretion von Monozyten und Makrophagen, regulieren die Chemotaxis von Monozyten und reduzieren die Makrophagen-Invasion in das Myokard. Die zugrunde liegenden intrazellulären Mechanismen sind kaum bekannt. In zukünftigen Projekten werden wir den Einfluss der NP auf verschiedene Immunzellen, wie Monozyten und Makrophagen untersuchen. Wir werden die Auswirkungen der NP-induzierten Stimulation auf die kardiale Entzündung, die Infarktgröße und das Auftreten von Arrhythmien nach akutem Myokardinfarkt evaluieren.