Molekulare Immunpharmako­logie des Herzens

Trotz lege artis Behandlung mit Inhibitoren der neurohumoralen Achse (β-Adrenorezeptorblocker), des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Mineralokortikoidrezeptorblocker) und neuerdings auch des natriuretischen Peptidsystems (Angiotensin-II-Rezeptor-/Neprilysin-Inhibitoren) sowie des Glukosestoffwechsels (SGLT2-Inhibitoren), stellt die chronische Herzinsuffizienz, z.B. infolge eines Herzinfarkts, nach wie vor eine große klinische Herausforderung dar.

Nach überstandenem Infarkt ist die Entzündungsreaktion eine entscheidende Determinante bei der Entwicklung einer chronischen Herzinsuffizienz. So ist das Einwandern von Immunzellen, wie z.B. Neutrophilen und Makrophagen, auf der einen Seite unerlässlich für die Beseitigung von Zelltrümmer und die darauffolgende Narbenbildung. Auf der anderen Seite trägt eine gesteigerte Infiltration von Immunzellen aber auch zu einer weiteren Schädigung des Herzmuskelgewebes bei. Daher stellt die Verringerung der Immunzellinfiltration auf ein Niveau, das eine angemessene Heilung des Infarktgebiets gewährleistet, aber eine zusätzliche Schädigung des Herzmuskels verhindert, eine vielversprechende therapeutische Option für Infarktpatienten dar.

Die Immunzellinfiltration wird entscheidend über die Sekretion von Chemokinen reguliert, die an entsprechende Chemokinrezeptoren auf der Oberfläche von Immunzellen binden und so deren Migrationsverhalten beeinflussen. Die Aktivität von Chemokinen wird wiederum zu einem beträchtlichen Teil über Metalloproteasen der ADAM-Familie (A-Disintegrin- und Metalloprotease) gesteuert. Dabei handelt es sich um einen posttranslationalen Regulationsprozess, der die Rekrutierung, Anheftung und transendotheliale Migration von Leukozyten durch proteolytische Spaltung von zelloberflächengebundenen Zytokinen (TNFα), Chemokinen (CXCL16 und CX3CL1) und ihren entsprechenden Rezeptoren (TNFRI / II, IL-1R2, IL-6R) koordiniert.

Ziel unserer Forschungsgruppe ist es, zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen beizutragen, die die Immunantwort nach einem Infarkt regulieren, um neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Infarktpatienten zu identifizieren. Insbesondere konzentrieren wir uns auf die Untersuchung von proteolytischen Enzymen - wie z.B. ADAM10 sowie ADAM-interagierenden Chemokinen und deren Einfluss auf immunmodulierende Prozesse (insbesondere von Neutrophilen), die Herzfunktion und den fibrotischen Umbau des Herzens nach einem Infarkt.

ADAM10 steuert die CX3CL1-vermittelte Gewebsinfiltration von Neutrophilen nach Myokardinfarkt. Schematische Darstellung der Auswirkungen von aktiviertem ADAM10 auf die Neutrophilenmigration. Nach einer Herzmuskelverletzung führt aktives ADAM10 zur Induktion der CX3CL1 (Fractalkine)-Ektodomänen-Shedding aus Kardiomyozyten, die den Austritt von Neutrophilen aus dem Knochenmark und die Infiltration von Herzgewebe fördert. Ein übermäßiges ADAM10/CX3CL1 führt zu einer verminderten Überlebensrate und Herzfunktion nach Myokardinfarkt und beeinträchtigt voraussichtlich die dynamischen Ereignisse, die eine chronische Entzündung auslösen bzw. verschlimmern können.

Methoden

• herzspezifische Adam10 knockout Mäuse
• induzierte pluripotente Stammzelltechnologie (iPSCs)
• CrisprCas9-vermittelter Gen knockout
• Molekulare Proteinbiochemie
• Histologie
• Fluoreszenzmikroskopie
• Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS)
• OMICS: RNA-Sequenzierung, Massenspektrometrie (in Kooperation)