Forschung

© Theresa Schütze

Der Neokortex gilt als Sitz der höheren kognitiven Funktionen des Menschen. Im Laufe der Evolution hat der Neokortex deutlich an Größe gewonnen, was sich in einer Zunahme der Anzahl an Nervenzellen, auch Neuronen genannt, widerspiegelt. Kortikale Neuronen werden während der Entwicklung aus neuralen Stamm- und Vorläuferzellen gebildet.

Epigenetische Mechanismen spielen eine zentrale Rolle bei der Steuerung des Verhaltens von Stammzellen während der Entwicklung. Wir interessieren uns für die Mechanismen, die die Genexpression in neuralen Stammzellen regulieren und die Auswirkungen auf unser Verständnis der Entwicklung und Evolution des Neokortex, der Regulierung neuraler Stammzellen und neurologischer Entwicklungsstörungen haben.

Epigenetische Regulation der Entwicklung des menschlichen Neokortex

Während der Entwicklung des Neokortex vermehren sich zunächst Stamm- und Vorläuferzellen, aus denen Neuronen entstehen, die sich in den verschiedenen Rindenschichten ansiedeln. Schließlich gehen die Vorläuferzellen zur Gliogenese über, wobei Astrozyten und Oligodendrozyten gebildet werden. Die genaue räumliche und zeitliche Regulation der Differenzierung neuronaler Vorläufer ist der Schlüssel für die korrekte Bildung der komplexen Struktur des Neokortex. Eine Beeinträchtigung der Entwicklung des Gehirns, wie sie bei Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen beobachtet wird, ist häufig mit einer Beeinträchtigung der geistigen Fähigkeiten verbunden.

Es ist bekannt, dass durch Polycomb-Proteine katalysierte Chromatin-Modifikationen wichtige Aspekte der Entwicklung des Neokortex regulieren (Albert und Huttner, 2018; Hoffmann und Albert, 2021). Durch das Kartieren des Epigenoms in spezifischen neuralen Zellpopulationen konnten wir zeigen, dass die Histonmethylierung während der Entwicklung des Neokortex hochdynamisch ist (Albert et al., 2017). Darüber hinaus konnten wir durch CRISPR/Cas9-basiertes Epigenom-Editing zeigen, dass die Veränderung der Histon-Methylierung an einem bestimmten Promotor ausreicht, um die Expression eines wichtigen neuralen Transkriptionsfaktors zu reduzieren. Das wiederum führte zu einer veränderten Anzahl neuraler Vorläuferzellen (Albert et al., 2017). Derzeit konzentrieren wir uns auf die Entwicklung des menschlichen Neokortex und auf neurologische Entwicklungsstörungen, die durch Mutationen in epigenetischen Faktoren verursacht werden (Bölicke und Albert, 2022).

Wichtige Veröffentlichungen:

• Bölicke N, and Albert M (2022). Polycomb–mediated gene regulation in human brain development and neurodevelopmental disorders. Dev Neurobiol. doi: 10.1002/dneu.22876.
• Albert M, and Huttner WB (2018). Epigenetic and transcriptional pre-patterning – an emerging theme in cortical neurogenesis. Front Neurosci. 12: 359.
• Albert M, Kalebic N, Florio M, Lakshmanaperumal N, Haffner C, Brandl H, Henry I, and Huttner WB (2017). Epigenome profiling and editing of neocortical progenitor cells during development. EMBO J. 36: 2642-2658.

Evolution des Neokortex

Unterschiede in der Anzahl der Neuronen und der Größe des Neokortex zwischen verschiedenen Spezies sind unter anderem auf Unterschiede in der Teilungsfähigkeit neuraler Vorläuferzellen zurückzuführen. Insbesondere basale Vorläufer, wie basale Radialglia, sind bei Säugetieren mit einem großen, gefalteten Neokortex besonders häufig und zeichnen sich durch eine hohe Selbsterneuerungs- und Teilungskapaziät aus. Studien der Genexpression bei verschiedenen Säugetierarten haben zur Identifikation von Genen geführt, die in menschlichen basalen Radialglia exprimiert werden. Darunter finden sich auch die humanspezifischen Gene ARHGAP11B und NOTCH2NL, die möglicherweise zur Expansion des Neokortex während der Evolution beigetragen haben (Florio et al., 2015; Florio et al., 2018). Darüber hinaus fanden wir heraus, dass der Wachstumsfaktor EPIREGULIN zwischen den Arten unterschiedlich exprimiert wird. Möglicherweise könnte EPIREGULIN zur Expansion des Neokortex bei Primaten beigetragen haben, indem er ein proproliferatives Signal für basale Vorläuferzellen in der Stammzell-Nische der subventrikulären Zone liefert (Cubillos et al., 2024).

Die genregulatorischen Mechanismen, die spezifische Expressionsprogramme in neuralen Vorläuferzelltypen in verschiedenen Spezies steuern, sind nach wie vor kaum verstanden. Die Genexpression wird von Promotorsequenzen eines Gens eingeleitet. Zusätzlich Zelltyp-spezifische Expression oft durch distal gelegene regulatorische Elemente gesteuert. Diese komplexe regulatorische Landschaft ermöglicht es den Zellen, auf Entwicklungs- und Umweltreize zu reagieren. Wir untersuchen die Genregulation mit Hilfe von in vivo-Modellen und in vitro-3D-Gehirnorganoiden, die von menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen stammen (Schütze et al., 2022). Unsere Forschung zielt darauf ab, neue Einblicke in die Mechanismen der Genregulation zu gewinnen, die sowohl für die Evolution des Neokortex als auch für neuropathologische Prozesse von Bedeutung sind.

Wichtige Veröffentlichungen:

• Cubillos P, Ditzer N, Kolodziejczyk A, Schwenk G, Epperlein J, Schütze TM, Derihaci RP, Birdir C, Köllner JEM, Petzold A, Sarov M, Martin U, Long K, Wimberger P, Albert M. (2024) The growth factor EPIREGULIN promotes basal progenitor cell proliferation in the developing neocortex. EMBO J. https://doi.org/10.1038/s44318-024-00068-7.
• Schütze TM, Bölicke N, Sameith K and Albert M (2022). Profiling cell type-specific gene regulatory regions in human cortical organoids. In: Gopalakrishnan, J. (eds) Brain Organoid Research. Neuromethods, vol 189: 17-42. Humana, New York, NY.
• Florio M, Albert M, Taverna E, Namba T, Brandl H, Lewitus E, Haffner C, Sykes A, Wong FK, Peters J, Guhr E, Klemroth S, Prüfer K, Kelso J, Naumann R, Nüsslein I, Dahl A, Lachmann R, Pääbo S, and Huttner WB (2015). Human-specific gene ARHGAP11B promotes basal progenitor amplification and neocortex expansion. Science. 347(6229): 1465-70.

Pressemitteilung über unsere Forschung:

EPIREGULIN und die Evolution des Neokortex, April 2024