GlioMath-DD - Identifikation neuer Biomarker und therapeutischer Ziele für sekundäre Glioblastome mit Hilfe innovativer systembiologischer Methoden
Das Projekt zielt auf ein verbessertes Verständnis von Mutations- und Selektionsprozessen in der Tumorevolution und ihren Einfluss auf die Tumorprogression. Der systembiologische Ansatz erlaubt insbesondere die Identifikation von „Driver-Mutationen“ und tumorspezifischen Signalwegen. Diese Information bildet die Basis innovativer, personalisierter und zielgerichteter Therapiekonzepte. GlioMath fokussiert auf Gliome, insbesondere sekundäre Glioblastome und deren weniger maligne Vorläuferläsionen, weil sie in besonderem Maße geeignet sind, evolutionäre Prozesse in aggressiven Hirntumoren zu analysieren. Wegen der hochinvasiven Natur und Therapieresistenz von diffusen Gliomen haben die meisten Patienten eine sehr schlechte Prognose – Strategien für individualisierte Therapiekonzepte fehlen bislang. Die Identifikation und Charakterisierung molekularer Schlüsselereignisse, die für die maligne Progression sowie den diffus infiltrativen Charakter der Tumoren verantwortlich sind, sind daher von immensem klinischen aber auch sozioökonomischen Interesse und bilden ein zentrales Ziel des Forschungsansatzes.
Im Rahmen des Projektes sollen sekundäre Glioblastome (WHO-Grad IV) und korrespondierende Vorläufertumoren (Astrozytome WHO-Grad II und III) mittels moderner Hochdurchsatzsequenzierung des Transkriptoms und genomweiter hochauflösender Array-CGH untersucht werden. Basierend auf der integrativen Analyse der umfangreichen und komplexen Daten zu Gen-Expression, Sequenzvarianten, alternativer Transkripte und Kopienzahlvarianten sowie unter Einbeziehung bereits publizierter Daten zu primären Glioblastomen soll eine molekulare Karte der Gliomentwicklung erstellt werden, die Driver-Mutationen mit dem Malignitätsgrad und der Tumorevolution verknüpft. Die Integration molekularer und klinischer Daten mit Hilfe iterativer mathematischer Modellierung ermöglicht die Identifikation von Genen als neue molekulare Ziele für individualisierte Therapien, die u.a. auf autonome Proliferation, Angiogenese, Zellmigration und -invasion sowie Apoptose- und Strahlenresistenz zielen. Netzwerk- und evolutionäre Modelle werden Informationen darüber liefern, wie veränderte Gene und Signalwege miteinander interagieren. Funktionale in vitro Analysen und extensive Validierung an Patientenproben und „Reverse Genetik“-Ansätze werden die Evidenz der vorhergesagten Therapieziele belegen. Der iterative systembiologische Ansatz (Datenerhebung, Datenanalyse, mathematische Modellierung, experimentelle/klinische Vali¬die¬rung) soll dabei soweit perfektioniert werden, dass individuelle Vorhersagen zum klinischen Verlauf und Therapieansprechen für die klinische Routine möglich werden.
Partner
TU Dresden mit
- Biotechnologisches Zentrum (BIOTEC)
- Neuropathologie des Instituts für Pathologie
- Institut für Klinische Genetik (KGE)
- Sektion Experimentelle Neurochirurgie/Tumorimmunologie der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie
- Zentrum für Innovationskompetenz für Medizinische Strahlenforschung in der Onkologie (OncoRay)
Das ZIH ist in den Arbeitsbereichen Datenanalyse und Entwicklung mathematischer Modelle zur Tumorentwicklung beteiligt und koordiniert das Gesamtprojekt.
ZIH-Kontakt
Laufzeit
08/2012 - 12/2014
Förderung
Europäischer Sozialfonds (ESF) und Freistaat Sachsen
Publikationen
- K. Böttger, H. Hatzikirou, A. Chauviere, A. Deutsch. Investigation of the migration/proliferation dichotomy and its impact on avascular glioma invasion. In: Math. Model. Nat. Phenom., 7, 1, 105-135, 2012. [Link]
- M. Tektonidis, H. Hatzikirou, A. Chauviere, M. Simon, K. Schaller, A. Deutsch. Identification of intrinsic mechanisms for glioma invasion. In: J. Theor. Biol., 287, 131-147, 2011. [Link]
- D. Basanta, A. Deutsch, H. Hatzikirou, M. Simon. Evolutionary game theory elucidates the role of glycolysis in glioma progression and invasion. In: Cell Prolif., 41, 980, 2008. [Link]
- D. Basanta, H. Hatzikirou, A. Deutsch. Studying the emergence of invasiveness in tumours using game theory. In: Eur. Phys. J., 63, 393-397, 2008. [Link]