Forschung
Therapie mit regulatorischen T-Zellen
Patienten mit einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) am Universitätsklinikum Dresden wurden im Rahmen eines „Named-Patient-Programms“ mit einer aus Spenderzellen gewonnenen Treg-Therapie behandelt, die in unserer hauseigenen GMP-Anlage hergestellt wurde. Diese Patienten zeigten günstige klinische Reaktionen, darunter eine Verringerung entzündlicher Komplikationen, selbst nach dem Ausschleichen der standardmäßigen Immunsuppressiva. Die Herstellung dieses Arzneimittels für neuartige Therapien (ATMP) ist ein mehrstufiger Prozess, der eine zweite Spenderapherese sowie die GMP-konforme Isolierung und Expansion von Tregs umfasst.
Die longitudinale Immunüberwachung von Patientenblut und -serum nach der Treg-Infusion unter Verwendung hochdimensionaler Plattformen wie der Massenzytometrie (CyTOF) und der Multiplex-Proteomik zeigte eine deutliche, aber vorübergehende Reduktion von inflammatorischen Zytokinen und Immunzell-Subpopulationen. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen und mit dem Ziel, eine spezifischere und dauerhaftere Immunregulation zu erreichen, treibt unser Labor nun CAR-modifizierte Treg-Therapien und Strategien zur präzisen Immunmodulation voran.
Universeller Adapter für CAR-Tregs
Um die Einschränkungen der polyklonalen Treg-Therapie zu überwinden, wenden wir in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Anja Feldmann die universelle RevCAR-Plattform auf unsere Treg-Therapien an. Das RevCAR-System nutzt einen modularen Adapteransatz, bei dem die Antigenspezifität durch ein bispezifisches Target-Modul (RevTM) vermittelt wird. Dieses Design ermöglicht es, ein einziges gentechnisch verändertes Treg-Produkt durch Verabreichung des entsprechenden RevTM auf verschiedene Ziele auszurichten, was das Potenzial für eine kontrollierte Aktivierung und lokalisierte Immunsuppression bietet. Ein Herstellungsprotokoll im klinischen Maßstab wurde unter Verwendung von aus Erwachsenenblut gewonnenen RevCAR-Tregs etabliert, wobei GMP-konforme Reagenzien und ein automatisiertes Zellherstellungssystem – das CliniMACS Prodigy (Lakshmi et al., 2025) – zum Einsatz kamen.
Dieses vom SaxoCell Cluster4Future (BMFTR) finanzierte Projekt ist nun in die Phase II („UniK-T“) übergegangen. In dieser Phase streben wir eine weitere Verbesserung des therapeutischen Produkts durch die Verwendung von aus Nabelschnurblut gewonnenen Tregs an. Darüber hinaus integrieren wir genetische Modifikationen unter Verwendung von Designer-Rekombinasen, die von unseren Kooperationspartnern Frank Buchholz und Seamless entwickelt wurden, um eine allogene, sofort einsetzbare Anwendung des Produkts zu ermöglichen. Diese Arbeit wird in Zusammenarbeit mit der DKMS-Stammzellenbank durchgeführt, die frische Nabelschnurblutproben bereitstellt, um die Entwicklung eines RevCAR-Treg-Produkts zu unterstützen, das potenziell bei verschiedenen immunvermittelten Indikationen einsetzbar ist.
Virusspezifische T-Zellen
Dieses Projekt konzentriert sich auf die Entwicklung virusspezifischer T-Zell-Therapien (VST) zur Behandlung schwerer Virusinfektionen bei immungeschwächten Patienten, insbesondere nach einer Stammzelltransplantation. Wir haben Protokolle in klinischer Qualität zur Herstellung von T-Zellen etabliert, die gegen häufige Viren wie CMV, EBV und AdV gerichtet sind, und fungieren als Produktionszentrum im Rahmen der klinischen Phase-III-Studie TRACE – einer placebokontrollierten Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der VST-Therapie bei Kindern und Erwachsenen. Unsere Herstellungslizenz ermöglicht die Behandlung einzelner Patienten für die oben genannten Indikationen sowie die JCV-spezifische T-Zell-Therapie bei progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie.
Macrophages
Die meisten Krebsarten bilden feste Geschwülste, die für die heutigen Immuntherapien schwer zu erreichen und zu bekämpfen sind. Das STEMPhage-Team an der TU Dresden beschreitet einen anderen Weg, indem es mit Makrophagen arbeitet – Immunzellen, die von Natur aus in Tumore wandern und dort sowohl den Krebs direkt angreifen, als auch umfassendere Immunreaktionen anregen können.
Bislang waren diese Zellen für therapeutische Zwecke ungeeignet, da sie schwer zu züchten sind, schnell an Wirksamkeit verlieren und von der Tumorumgebung leicht unterdrückt werden. Das STEMPhage-Team hat auf der Grundlage langjähriger Forschungsarbeiten, von Humboldt-Professor Michael Sieweke, einen Weg entwickelt, um das Potenzial dieser Zellen zur Selbsterneuerung freizusetzen und ihre Funktionsfähigkeit unter diesen schwierigen Bedingungen aufrechtzuerhalten.
Dadurch wird es möglich, große Mengen aktiver Makrophagen herzustellen, was den Weg für eine konsistente, einsatzbereite Behandlung solider Tumoren ebnet. Im Rahmen des Projekts wird eine Produktion in klinischer Qualität etabliert, die Wirkungsweise der Zellen untersucht und robuste Teststandards definiert. Parallel dazu wird eine Unternehmensstruktur vorbereitet, um diese Technologie in die klinische Anwendung zu überführen und Investoren zu gewinnen.
Diese vom Europäischen Innovationsrat unterstützte Initiative zielt darauf ab, eine grundlegend neue Strategie in der Krebstherapie einzuführen, die ein erhebliches Potenzial für Patienten und Gesundheitssysteme birgt.
Universelle Adapter-CAR-T-Zellen
Dieses Projekt, das vom Mildred Scheel Nachwuchszentrum (MSNZ) als Gemeinschaftsprojekt mit Claudia Arndt und Anja Feldmann vom Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf gefördert wird, zielt darauf ab, eine „Off-the-Shelf“-Zelltherapie für die akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL) zu entwickeln. Der Ansatz umfasst die Modifizierung allogener, aus Nabelschnurblut gewonnener T-Zellen mit universellen CAR-Rezeptoren und zusätzlichen genetischen Modifikationen, um die gezielte Eliminierung maligner T-Zellen im Rahmen eines Standardtherapieansatzes zu ermöglichen.
ATORM2Clinic
Im ATORM2CLINIC-Projekt (SAB-Nummer:100741828), das vom Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) gefördert und in Partnerschaft mit Lambda Biologics– einer Tochtergesellschaft von OganoidSciences – durchgeführt wird, ebnen wir den Weg in Richtung europäischer Zulassung einer innovativen Therapie für Patienten mit schweren Darmgeschwüren. Das therapeutische Produkt, ATORM-C, besteht aus autologen intestinalen Organoiden, dreidimensionalen Geweben, die aus den eigenen Stammzellen eines Patienten gewonnen werden. Diese Organoide sind darauf ausgelegt, sich in geschädigtes Gewebe zu integrieren, die Regeneration zu fördern und so die Darmbarriere bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wiederherzustellen.
