Projekt 01

Anfälligkeit der Nebenniere für virale und bakterielle Infektionen

• Projektleiter:innen:
  • TUD: Stefan. R. Bornstein & Waldemar Kanczkoski
  • UZH: Felix Beuschlein & Zsuzanna Varga 
• Student:innen:
  • TUD: Marleen Hohnvehlmann (Promotionsstudentin im 1. Jahr), Agnés Wlodarczyk (angeschlossene Promotionsstudentin im 3. Jahr)

  • UZH: Alexander Kirschfink (Promotionsstudent im 1. Jahr), Hüseyin Cihan (Promotionsstudent im 2. Jahr)

Hintergrund:
Während systemischer mikrobieller Infektionen ist die schnelle Ausschüttung von Glukokortikoiden aus der Nebenniere entscheidend für das Überleben des Wirts. Patienten mit bakterieller oder viraler Sepsis entwickeln häufig eine Nebenniereninsuffizienz (NI), die entweder durch eine Beeinträchtigung der Funktion von Hypothalamus und Hypophyse oder als direkte Folge pathogenvermittelter Schädigungen der adrenokortikalen Zellen entstehen kann.

Zunehmende Studien zeigen, dass verschiedene Bakterienarten bei Autopsien in der menschlichen Nebenniere nachweisbar sind. Ob diese Infektionen eine Nebenniereninsuffizienz verursachen oder Schäden hervorrufen können – wie im Fall einer fulminanten N. meningitidis-Infektion, die durch Nebennierenblutungen (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom), zelluläre Nekrosen und Gewebeentzündungen gekennzeichnet ist – bleibt bislang ungeklärt.

Kürzlich haben unsere Arbeitsgruppen in Dresden und Zürich überzeugende Hinweise gefunden, dass menschliche adrenokortikale Zellen auch ein bedeutendes Ziel für Viren sind, darunter SARS-CoV-2.

Unser Ziel ist es nun, den bakteriellen Tropismus in der Nebenniere während einer Sepsis zu charakterisieren und zu analysieren, ob mikrobielle Infektionen direkt zur funktionellen Beeinträchtigung menschlicher adrenokortikaler Zellen beitragen.

Ziele:

1) Transkriptomische, proteomische und funktionelle Charakterisierung der Faktoren, die die Anfälligkeit adrenokortikaler Zellen für eine SARS-CoV-2-Infektion sowie die zellulären Schäden einschließlich Entzündung, oxidativem Stress, Zelltod und funktioneller Beeinträchtigung beeinflussen.

2) Mikrobiom- und histopathologische Analyse der Nebenniere von Patienten mit Sepsis sowie Charakterisierung der direkten Interaktionen zwischen Pathogenen und adrenokortikalen Zellen in in vitro Infektionsmodellen.

Mehrwert durch die Zusammenarbeit zwischen Dresden und Zürich:
Die Gruppe um Kanczkowski verfügt über umfangreiche Expertise in der Regulation des Mikroenvironment der Nebenniere bei Infektionen und Sepsis. Die Gruppe um Bornstein besitzt tiefgehendes Wissen über den interzellulären Austausch im endokrinen System, mit besonderem Fokus auf die Nebenniere. Beide Gruppen arbeiten eng zusammen und haben die Funktion bzw. Dysfunktion der Nebenniere in mehreren experimentellen Mausmodellen der Sepsis umfassend charakterisiert und Expertise in der transkriptomischen Analyse septischer Nebennieren erworben.

Die Gruppe um Beuschlein hat starke Fachkenntnisse in der klinischen und molekularen Charakterisierung verschiedener Nebennierenerkrankungen, darunter Hyperaldosteronismus und Hyperkortisolismus. Die Gruppe um Varga bringt bedeutende Erfahrung in der pathologischen Analyse von Organschäden (einschließlich nach Infektionen) mit und verfügt über eine gut charakterisierte Sammlung von FFPE-Nebennieregewebe von Patienten, die an bakterieller oder viraler Sepsis verstorben sind.

Synergien:
Wir werden unsere etablierte Zusammenarbeit mit Projekt 2 zur Rolle der regulierten Nekrose und des Immunmetabolismus bei der sepsisbedingten Funktionsstörung adrenokortikaler Zellen fortsetzen. Darüber hinaus werden wir mit den Projekten 3, 5, 6 und 8 interagieren und unsere Forschung erweitern, die verschiedene In-vivo-Mausinfektionsmodelle verwenden.