Projekt 03

Regulation der Adipogenese und des Schicksals von Adipozyten durch entzündliche Signalwege

• Projektleiter:innen:
  • TUD: Peter Mirtschink & Triantafyllos Chavakis
  • ETH: Christian Wolfrum & Carla Horvath
• Student:innen:
  • TUD: Rajeshwari Choudhury Nath (Promotionsstudentin im 1. Jahr), Rona Berit Geissler (Dr. med. Studentin)

  • ETH: Clarisse Engl (Promotionsstudent im 2. Jahr)

Hintergrund:

Adipositas geht mit veränderten Funktionen der Vorläuferzellen im weißen und braunen Fettgewebe (WAT und BAT) einher, was zu Veränderungen im Fettgewebe führen kann, wie Hyperplasie (Zunahme der Zellzahl) und/oder Hypertrophie (Zunahme der Zellgröße), Fibrose sowie einer verminderten beige- und braunen thermogenen Adipogenese. Diese Veränderungen in der Funktion der Adipozyten-Vorläuferzellen liegen der adipositasbedingten metabolischen Dysregulation des Fettgewebes zugrunde und fördern die mit Adipositas assoziierten Stoffwechselerkrankungen.

Epidemiologische Studien legen nahe, dass vorausgehende entzündliche Ereignisse, wie frühere Infektionen und/oder Antibiotikabehandlungen, das Risiko für Adipositas im Kindes- und Erwachsenenalter erhöhen. Während dies teilweise auf Veränderungen des Mikrobioms zurückgeführt wird, sind die genauen Mechanismen noch unklar. Insbesondere ist weniger gut verstanden, wie entzündliche Signale, ausgelöst z.B. durch eine vorherige Infektion oder Entzündung, das Schicksal der Adipozyten-Vorläuferzellen beeinflussen und wie diese anschließend auf eine obesogene, kalorienreiche Ernährung reagieren.

Wir (die Gruppen von Chavakis und Mirtschink) interessieren uns dafür, wie Entzündungen im Fettgewebe die Entwicklung einer metabolischen Dysregulation beeinflussen können. Darüber hinaus haben wir wesentlich zum Verständnis des neuen immunologischen Prinzips der „trainierten Immunität“ beigetragen, welches eine Form des entzündlichen Gedächtnisses beschreibt. Spezifische entzündliche Auslöser können durch epigenetische Umprogrammierung eine erhöhte Bereitschaft angeborener Immunzellen induzieren, die dann bei einer zukünftigen Sekundärherausforderung stärkere Reaktionen zeigen. Interessanterweise wurde dieses entzündliche Gedächtnis auch in parenchymalen Zellen beschrieben.

Die Gruppe von Wolfrum verfolgt das Ziel, Adipozyten-Vorläuferpopulationen sowohl für das WAT als auch für das BAT in vivo zu identifizieren und die molekularen Mechanismen zu klären, die die Proliferation, das Commitment und die Differenzierung der Präadipozyten sowie die Aktivität reifer weißer und brauner Adipozyten steuern. In diesem Zusammenhang haben wir kürzlich eine seltene Subpopulation von Adipozyten identifiziert, die bei höheren Temperaturen in ihrer Häufigkeit zunimmt und die Aktivität benachbarter Adipozyten durch Modulation ihrer thermogenen Kapazität reguliert. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass saisonale oder experimentelle Kälteeinwirkung eine epigenetische Umprogrammierung der Spermien induziert, was zu einem hyperaktiven BAT bei den Nachkommen und einer verbesserten Anpassung an Überernährung und Hypothermie führt.

Ziele:

In diesem Projekt gehen wir davon aus, dass das entzündliche Gedächtnis von Adipozyten-Vorläuferzellen die spätere Entwicklung pathologischer Adipositas beeinflussen kann. Wir werden untersuchen, ob ein vorausgehendes entzündliches Ereignis die Adipozyten-Vorläuferzellen epigenetisch verändert, sodass diese bei einer späteren obesogenen, kalorienreichen Ernährung anders reagieren. Mithilfe von Mausmodellen akuter und chronischer Entzündung bzw. akuter Infektion wollen wir erforschen, ob (1) ein früherer entzündlicher Auslöser, z.B. LPS (Chavakis, Mirtschink) oder (2) eine frühere Infektion (Wolfrum) die Funktionen von weißen und braunen Adipozyten-Vorläuferzellen, wie Proliferation und Differenzierung, beeinflussen und so zu Adipositas und metabolischer Dysfunktion zu einem späteren Zeitpunkt beitragen. Dazu werden wir die zeitliche Dynamik der Zusammensetzung und Funktion des Fettgewebes eingehend analysieren.

Mehrwert durch die Zusammenarbeit zwischen Dresden & Zürich:

Die Zusammenarbeit zwischen der Chavakis- und der Mirtschink-Gruppe vereint komplementäre Expertise und treibt innovative Forschung zu Entzündungen und Stoffwechsel voran. Die Chavakis-Gruppe (Dresden) bringt tiefgehendes Wissen zu angeborener Immunität sowie etablierten Tiermodellen für Entzündungs- und Stoffwechselerkrankungen mit. Die Mirtschink-Gruppe (Zürich) verfügt über Expertise in zellulärem Stress und metabolischer Umprogrammierung unter entzündlichen Bedingungen sowie in der Anwendung integrierter –Omics-Methoden zur Aufklärung zugrundeliegender Mechanismen.

Zusätzlich ergänzt die Zusammenarbeit mit der Wolfrum-Gruppe, die auf molekulare Mechanismen und zelluläre Heterogenität von Fettgewebe spezialisiert ist, diese Forschung maßgeblich. Gemeinsam bilden die Gruppen ein synergetisches Netzwerk, um zu untersuchen, wie inflammatorisches Gedächtnis die Zusammensetzung und Funktion von Fettgewebe beeinflussen und möglicherweise zur metabolischen Dysregulation beitragen kann.

Synergien:
Wir werden mit Projekt 1 zusammenarbeiten, um die Wechselwirkung zwischen der Nebennierenrinde und der Reifung sowie Dysfunktion von Fettgewebe (AT) zu untersuchen. Mit Projekt 2 werden wir den durch LPS oder Infektionen induzierten Nekroptose-Prozess im Fettgewebe erforschen, eine hochentzündliche Form des Zelltods. Darüber hinaus werden wir in Zusammenarbeit mit den Projekten 5 und 7 die Rolle des Darmmikrobioms sowie mit Projekt 8 die Bedeutung von diätetischen Interventionen bei der Regulation systemischer und Fettgewebe-Entzündungen in Bezug auf Infektionen und den metabolischen Zustand berücksichtigen.