Projekt 06

Glukokortikoide: Schnittstelle zwischen Infektionsanfälligkeit und Entzündungsbehandlung

• Projektleiter:innen:
  • TUD: Charlotte Steenblock & Stefan R. Bornstein
  • UZH: Benjamin Hale & Felix Beuschlein 
• Student:innen:
  • TUD: Samira Kaziakhmedova (Promotionsstudentin im 1. Jahr)

Hintergrund:

Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom) kann entweder endogen, verursacht durch Hypophysen- oder Nebennierentumore, oder exogen (iatrogen) als Folge einer langfristigen Exposition gegenüber übermäßigen Glukokortikoiden sein. 3 % der Bevölkerung in westlichen Ländern erhalten eine Glukokortikoidbehandlung für chronische Erkrankungen wie Asthma oder rheumatoide Arthritis. Zusätzlich zu einer Reihe von Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes, Übergewicht und Myopathie leiden Patienten mit Cushing-Syndrom häufig unter multiplen Infektionen, einschließlich respiratorischer Erreger, die unbehandelt zu einem tödlichen Ausgang führen können.

Bei einer Immunreaktion werden die proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1) und IL-6 sowie Typ-I-Interferone (z. B. IFN-α/β) von verschiedenen Zelltypen freigesetzt, darunter aktivierte Immunzellen, vaskuläre Endothelzellen, Fibroblasten und Neuronen. Darüber hinaus sind die T-Zell-Zytokine IL-2 und IFN-γ (Typ-II-Interferone) wichtig für die Vermittlung der antiviralen Abwehr. Neben der Förderung der Immunantwort gegen virale Infektionen können die Zytokine die hypothalamisch-hypophysär-adrenale (HPA) Achse aktivieren, was zur Freisetzung von Nebennieren-Glukokortikoiden führt.

Umgekehrt üben Glukokortikoide eine negative Rückkopplung auf Immunzellen aus, um die weitere Synthese und Freisetzung von Zytokinen zu unterdrücken und so den Wirt vor den schädlichen Folgen einer überaktiven Immunantwort (z. B. Gewebeschädigung, Autoimmunität und septischer Schock) zu schützen – wie es auch während der COVID-19-Pandemie beobachtet wurde, in der Glukokortikoide zur Behandlung eingesetzt wurden.

Diese bidirektionale Beziehung zwischen der HPA-Achse und dem Immunsystem ist noch nicht vollständig verstanden.

Ziele:

Das übergeordnete Ziel ist es, die Auswirkungen von Glukokortikoiden auf die Infektionsanfälligkeit zu klären und somit zu untersuchen, warum Patienten mit Cushing-Syndrom anfälliger für Infektionen sind. Folgende Ziele werden dabei verfolgt:

• In-vitro-Bewertung der Auswirkungen von Glukokortikoiden auf Virusinfektionen und die angeborene Immunantwort mittels Zellkulturmodellen.

• Bewertung der Auswirkungen von chronischem Hyperkortisolismus auf die Infektionsanfälligkeit in Tiermodellen.

• Untersuchung der Effekte von chronischem Hyperkortisolismus auf das Immunsystem bei Patienten mit Cushing-Syndrom.

Mehrwert durch die Zusammenarbeit zwischen Dresden & Zürich:

Die Gruppe von Steenblock verfügt über Expertise in Tiermodellen für Nebennieren- und Stoffwechselerkrankungen, einschließlich der Isolierung, Kultivierung und Färbung von Zellen aus endokrinen Organen. Die Gruppe von Bornstein besitzt tiefgehende Fachkenntnisse in der interzellulären Kommunikation im endokrinen System, mit besonderem Fokus auf die Nebenniere. Die Gruppe von Beuschlein hat umfangreiche Expertise in der klinischen und molekularen Charakterisierung verschiedener endokriner Erkrankungen, insbesondere von Tumoren der Nebenniere und Hypophyse. Die drei Gruppen arbeiten eng zusammen, um die Auswirkungen von metabolischem Stress auf Zellen der hypothalamisch-hypophysär-adrenokortikalen Achse zu charakterisieren. Die Gruppe von Hale verfügt über große Erfahrung in der Bewertung der Immunantwort im Zusammenhang mit viralen Infektionskrankheiten in Zellkulturmodellen.

Synergien:

Wir planen, mit den Projekten 3, 5 und 8 an verschiedenen Tiermodellen von Infektionen (LPS, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Trichomonas und H1N1) zusammenzuarbeiten, die mit diätinduzierten Stoffwechselstörungen vor oder nach der Infektion assoziiert sind. Außerdem werden wir mit Projekt 8 an Zellkulturmodellen für Virusinfektionen arbeiten. Darüber hinaus freuen wir uns auf die Zusammenarbeit mit Projekt 9, um die Auswirkungen der Glukokortikoidbehandlung bei COVID-19-Patienten zu untersuchen.