Schwerpunkt der Forschungsarbeit
Zellschicksal von Pankreas-Vorläuferzellen und Stammzellen
Wir möchten verstehen, wie extrazelluläre Signale und intrinsische genetische Programme zusammenwirken, um Zellschicksalentscheidungen von Stamm- und Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse zu bestimmen. Der Fokus liegt dabei auf der Entwicklung der endokrinen Linie im Pankreas sowie der Funktion adulter Pankreasstammzellen in Homöostase und Krankheit. Die Schlüsselfragen, mit denen wir uns beschäftigen, betreffen zum einen die Signale, die die Zellübergänge während der Differenzierung leiten, und zum anderen die Regulatoren des Zeitpunkts dieser Übergänge.
© Anthony Gavalas
Wir haben ein neues Signal identifiziert, Sphingosin-1-phosphat, welches eine konservierte Rolle bei der Aggregation von endokrinen Zellen zu pankreatischen Inseln spielt. Der gleiche Signalweg vermittelt das Überleben von azinären und endokrinen Vorläuferzellen und löst deren Differenzierung durch Stabilisierung von YAP und Dämpfung von Notch-Signalen aus. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass das Gen Aldh1b1, welches für ein mitochondriales Enzym kodiert, den Zeitpunkt der Differenzierung in der sich entwickelnden Bauchspeicheldrüse reguliert. Dieses Gen wird in allen Pankreasvorläuferzellen während der Entwicklung und in einer kleinen Zellpopulation der adulten Bauchspeicheldrüse exprimiert. Die Eliminierung von Aldh1b1 während der Entwicklung beschleunigt die Differenzierung und beeinträchtigt die Funktionalität der adulten Betazellen. Jüngst konnten wir zeigen, dass die zentroazinären Aldh1b1 exprimierenden Zellen der adulten Bauchspeicheldrüse adulte Stammzellen sind, die für die Bildung adulter Pankreasorganoide notwendig und ausreichend sind. Auffallend ist, dass die Aldh1b1-Funktion für die Entwicklung von Kras-getriebenem Bauchspeicheldrüsenkrebs ist. Diese Erkenntnis legt nahe, dass diese Zellen an der Pathogenese des Bauchspeicheldrüsenkrebses beteiligt sind.
Zukünftige Projekte und Ziele
- Identifikation von unterschiedlichen Signalisierungsanforderungen für die verschiedenen Pankreaslinien
- Verständnis der metabolischen Anforderungen für die Erhaltung und Spezifizierung von Pankreasvorläuferzellen
- Aufklärung der Differenzierungswege adulter Pankreasstammzellen während der Homöostase und ihrer Rolle bei Krankheiten
- Identifikation adulten Pankreasstammzellen beim Menschen für die Entwicklung von Organoiden, welche alle drei Pankreaslinien enthalten.
- Verwendung der gerichteten Differenzierung von humanen pluripotenten Stammzellen in Betazellen, um die humane endokrine Entwicklung zu verstehen und Zelltherapien für Diabetes zu entwickeln