Teilprojekt B14

Reversibilität von Endorganschäden bei primärem Hyperadosteronismus: Die Rolle von salzabhängigen Mechanismen

Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) ist die häufigste Form der endokrinen Hypertonie und wird häufig erst spät erkannt, wenn bereits erhebliche Schäden an Herz, Gefäßen und Nieren eingetreten sind. Unser Ziel ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen dieses Organschadens zu verstehen und ihn, wenn möglich, rückgängig zu machen. Dabei gehen wir drei Fragen nach: Wie verstärkt eine salzreiche Ernährung die durch Aldosteron verursachten Schäden? Welche Rolle spielen Steroide jenseits von Aldosteron bei PA? Und welche zellulären und transkriptionellen Zielstrukturen sind an der durch Aldosteron und Salz ausgelösten Schädigung beteiligt?

Um Marker des Salzstatus und Ko-Mediatoren der Organschäden zu identifizieren, werden wir proteomische Veränderungen im Plasma und in den Nebennieren von Mäusen unter Salzbelastung analysieren, die Markerkandidaten mit dem Ausmaß des Organschadens korrelieren und diese schließlich in einer klinischen Kohorte mit PA validieren. Die Pharmakologie des „PA-Steroidoms“ wird mittels nukleärer Translokationsassays, Transkriptionsreportern und Transkriptomanalysen untersucht, um die Steroidaktivität sowohl am Glukokortikoid- als auch am Mineralokortikoidrezeptor zu bestimmen. Transkriptionelle Veränderungen, die durch Aldosteron und Salz ausgelöst werden, werden mithilfe von snRNA-seq in Nieren eines konditionalen PA-Mausmodells zellulär kartiert. Außerdem werden vielversprechende Therapieansätze basierend auf unseren bereits erzielten Ergebnissen getestet.

Ziele

(I) Untersuchung des Einflusses eines diätetischen Salzexzess‘ auf das Nebennieren-Metabolom sowie Definition von Plasmamarkern für den Natriumstatus und deren Zusammenhang mit dem kardiorenalen Phänotyp beim primären Hyperaldosteronismus.

(II) Bestimmung der individuellen pathogenen Aktivität der im endogenen primären Hyperaldosteronismus vermehrt vorkommenden Steroide auf Zellebene.

(III) Charakterisierung des zellsubtypspezifischen Transkriptoms in der Nierenfibrose nach Aldosteron- und Salzexposition in einem bilateralen PA-Modell sowie der therapeutischen Effekte pharmakologischer und diätetischer Strategien zur Umkehr von Endorganschäden.

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