Teilprojekt B17
Aberrationen der Signalnetzwerke in der kortikotrophen Tumorgenese und im Hyperkortisolismus
Die Hauptursache für endogenen Hyperkortisolismus ist die übermäßige Produktion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH) durch kortikotrope Tumoren (Cushing-Syndrom). Die Resistenz gegen die negative Glukokortikoid-Rückkopplung aus den Nebennieren ist von zentraler Bedeutung für die Pathophysiologie des Cushing-Syndroms. Gleichzeitig wirkt sich der Hyperkortisolismus auf periphere Gewebe aus, wobei der gestörte Stoffwechsel eine der auffälligsten und schwer zu beherrschenden Komorbiditäten darstellt. In der ersten Förderperiode haben wir den Mutations-Hotspot im Gen, das für die ubiquitinspezifische Protease 8 (USP8) kodiert, konsolidiert und einen neuen Mutations-Hotspot in einem anderen Deubiquitinase-kodierenden Gen, USP48, entdeckt. Mutationen in diesen beiden Genen finden sich in mehr als der Hälfte der Fälle von kortikotrophen Tumoren, aber es wurden keine anderen treibenden Mutationen identifiziert. Parallel dazu fanden wir heraus, dass mutierte USP8-Formen die Wirkung des Glukokortikoidrezeptors und die Reaktion auf die Glukokortikoid-Rückkopplung direkt beeinflussen, wodurch wir die Genetik der kortikotropen Tumore mit einem grundlegenden Aspekt der Pathophysiologie des Cushing-Syndroms in Verbindung bringen. Schließlich haben wir potenzielle neue Regulatoren der ACTH-Synthese identifiziert, die zu neuen Behandlungen führen könnten. Wir stellen die Hypothese auf, dass die isolierten genetischen Defekte, die diese monoklonalen Neoplasmen auslösen, in Ermangelung zusätzlicher Treibermutationen in gemeinsamen Signalwegen konvergieren, die das abnorme Tumorwachstum und die ACTH-Sekretion begünstigen.
Unsere spezifischen Ziele sind dreierlei: (i) Entdeckung deregulierter Signalnetzwerke in kortikotrophen Tumoren, (ii) Definition prognostischer Ziele für die Behandlung des Cushing-Syndroms und (iii) Aufklärung von Signalmarkern für die Glukokortikoidempfindlichkeit. Zu diesem Zweck werden wir transkriptomische und proteomische Daten analysieren und Treffer in In-vitro-Modellen des Cushing-Syndroms und in Patientenkohorten validieren. Parallel dazu werden wir die Mechanismen untersuchen, die die Glukokortikoid-Signalübertragung auf metabolisch relevante Systeme modulieren. Ziel unserer Zusammenarbeit ist es, Abweichungen im Signalnetzwerk zu entdecken, die das Fortschreiten des kortikotropen Tumors und die Pathologie des endogenen Hyperkortisolismus vorantreiben; auf dieser Grundlage werden wir neue therapeutische Ziele und Biomarker identifizieren.
| Teilprojektleitende | Einrichtung |
| Prof. Dr. rer. nat. Marily Theodoropoulou | LMU |
| Prof. Dr. med. Martin Reincke | LMU |
