Teilprojekt A04

Neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von angeborener Nebennierenhyperplasie

Project A04 beschäftigt sich mit der angeborenen Nebennierenhyperplasie. Im Deutschen wird diese Krankheit Adrenogenitales Syndrom (AGS) genannt. Sie ist eine genetisch bedingte, autosomal-rezessiv vererbbare Krankheit, bei der es durch verschiedene Mutationen in den Enzymen der Steroidhormonbiosynthese der Nebennierenrinde zu Störungen im Hormonstoffwechsel der Betroffenen kommt. Die häufigste Ursache ist ein Mangel des Enzyms 21-Hydroxylase. Die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten sind nicht optimal, da die angewandten Hormonsubstitutionen der natürlichen Hormonsekretion nicht ähneln und es sehr häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen der Glukokortikoid-Therapie kommt. Daher ist das Ziel dieses Projektes, die Entwicklung neuer Therapiestrategien für das AGS mit Fokus auf der therapeutischen Wirkung von MC2-Rezeptor-Antagonisten und pharmakologischen Chaperonen. Für funktionelle in vivo Tests dieser neuartigen Therapeutika wurde ein humanisiertes CYP21A2 Mausmodell entwickelt in welches verschiedene humane Mutationen eingebracht wurden. Diese Mauslinien sollen charakterisiert werden und später in der Medikamententestung Anwendung finden. Die bestehenden AGS-Datenbanken für Kinder und Erwachsene werden unter Wahrung der Kontinuität zu einer nationalen Datenbank zusammengefasst, die zukünftig eine hervorragende Datenbank für die translationale AGS-Forschung darstellen wird.

Ziele

(I) Entwicklung verbesserter antagonistischer Peptide, die den MC2R-Pathway unterdrücken
(II) Modellierung und Optimierung pharmakologischer Chaperone zur Steigerung der CYP21A2-Restenzymaktivität
(III) Charakterisierung und Nutzung der AGS-Mausmodelle für in vivo Tests von Peptiden und Chaperonen
(IV) Einrichtung einer nationalen kombinierten AGS-Datenbank für Kinder und Erwachsene

© SFB/TRR 205