Assoziierte Projekte

Crosstalk von Adipozytenentzündung und Nebennierenfunktion bei Adipositas

Adipositas ist eine chronisch entzündliche Stoffwechselstörung, bei der ein fehlerhafter Stoffwechsel mit der Aktivierung des Immunsystems und einer Entzündung des Gewebes verbunden ist. Ein wichtiger Aspekt des Krankheitsverlaufs ist die Rekrutierung von professionellen Immunzellen in das Fettgewebe, was zu einem endokrinen Ungleichgewicht und einer Stoffwechselstörung beiträgt. Allerdings ist der Einfluss einer Fettentzündung auf die Produktion von Steroidhormonen und Katecholaminen in der Nebenniere nicht gut charakterisiert. Ein detailliertes mechanistisches Verständnis dieser endokrinen Wechselwirkung könnte helfen, bessere Lösungen für die Kontrolle der Stoffwechselrate und der kardiovaskulären Funktion bei Adipositas zu finden. Dieses Projekt untersucht die Mechanismen, die eine Dysfunktion des Fettgewebes mit Energiestoffwechsel, Blutdruck und kardiovaskulärer Funktion verbinden. Dieses Projekt wird ein neues Verständnis der Mechanismen liefern, die eine Fettentzündung mit der Nebennierenfunktion verbinden. Wir werden das Crosstalk von aus Fettgewebe stammenden Entzündungsmediatoren untersuchen, hier beispielhaft anhand des Nfe2l1-trangenischen Mausmodells und Nebennierenhormonen unter Verwendung von In-vitro-, In-vivo- und Bildgebungsmodellen. Unser Projekt wird das molekulare Verständnis der mit Fettleibigkeit in Verbindung stehenden endokrinen Gewebekommunikation voranbringen, ein entscheidender Schritt vorwärts zur Entwicklung neuer Therapeutika für die Behandlung von diabetischen und kardiovaskulären Komplikationen.

Ziele

(I) Kardiometabolismus in adipösen Nfe2l1 KO-Mäusen charakterisieren

(II) Untersuchung der molekularen Regulation von Nfe2l1 durch Nebennierenhormone

(III) Klinische Ergebnisse im Zusammenhang mit Fett-Nebennieren-Crosstalk

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CRISPR/Cas9-vermittelte Genombearbeitung zur genetischen Transformation der Nebennierenrinde und Nebennierenrindentumorentstehung

Fortschritte in Bezug auf neuartige Behandlungsstrategien für das Nebennierenrindenkarzinom sowie ein verbessertes Verständnis potenzieller Treiber der Nebennierenrindentumorentstehung wurden durch das Fehlen von Tumormodellen, die die Heterogenität der genetischen Erkrankung widerspiegeln, begrenzt. Um neue Einblicke in den Krankheitsbeginn zu gewinnen und neue therapeutisch relevante Ziele zu identifizieren, ist es offensichtlich, dass neue Werkzeuge dringend benötigt werden, um das Gebiet der ACC-Forschung voranzubringen. In diesem Zusammenhang haben wir einen neuartigen Arbeitsablauf für die Kultivierung und Längsvermehrung von nicht transformierten Nebennierenrindenzellen etabliert. Dieses einzigartige Ex-vivo-Setup birgt das Potenzial, die Homöostase und Biologie von Nebennierenzellen zu untersuchen, und ermöglicht es uns, die onkogene Transformation von Nebennierenrindenzellen mithilfe von CRISPR/Cas9-vermittelter Genombearbeitung zu replizieren. Es stellt außerdem einen Ausgangspunkt für die Entwicklung vielseitiger und klinisch relevanter isogener Mausmodelle für Nebennierenrindentumoren dar und ermöglicht den Mitgliedern des Konsortiums, vermeintliche translationale Ergebnisse in klinisch relevanten Modellsystemen zu validieren, die genetisch auf die Fragestellung zugeschnitten sind.

Ziele

(I) Etablieren von primären Nebennierenrindenkulturen, die von verschiedenen Mausstämmen, Geschlechtern und menschlichen Nebennieren stammen

(II) Immortalisierung und zellspezifische onkogene Transformation von generierten Zelllinien unter Verwendung von CRISPR/Cas9, die häufige Mutationen widerspiegeln, die in ACC identifiziert wurden

(III) Generierung und Charakterisierung entsprechender Mausmodelle

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Das Cushing-Syndrom ist eine sehr seltene hormonelle Erkrankung. Es entsteht durch eine Überproduktion des körpereigenen Hormons Cortisol (Hypercortisolismus), dass durch einen Tumor ausgelöst wird. Bisher wurde das Cushing-Syndrom nicht ausreichend erforscht und weltweit ist die Betreuung von Patientinnen und Patienten nicht zufriedenstellend. Aus diesem Grund wurde 2012 das Deutsche Cushing-Register gegründet, um die Erkrankung besser zu untersuchen und die Behandlung für Patientinnen und Patienten zu verbessern. Durch die Teilnahme am „Deutschen Cushing-Register“ unterstützen Sie aktiv die Erforschung des Cushing-Syndroms und helfen die Erkrankung langfristig besser zu behandeln.

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung neuartiger Zelltherapieansätze für die Behandlung von Nebennierenrindenkrebs (ACC) mit Hilfe von chimären Antigenrezeptor (CAR)-transduzierten T-Zellen. Im Rahmen dieses Projekts werden wir neue Antigene identifizieren und ihr Potenzial für die Behandlung von ACC untersuchen. Darüber hinaus werden wir ACC-spezifische Mechanismen der Tumorimmunumgehung und -resistenz untersuchen, um neue Ansätze für die Entwicklung von Zellprodukten zu identifizieren, die auf die Erzielung einer starken Anti-Tumor-Wirkung zugeschnitten sind. Zu diesem Zweck werden wir uns auf fortschrittliche Genom- und Zelltechniken konzentrieren und das therapeutische Potenzial synergistischer Behandlungsansätze untersuchen.

Ziele

(I) Identifizierung und Bewertung neuartiger Ziele für die Behandlung von ACC mit CAR-T-Zellen.

(II) Identifizierung und Charakterisierung neuartiger Ansätze zur Umgehung von ACC-spezifischen Tumor-Immunevasionsmechanismen.

(III) Entwicklung und funktionelle Charakterisierung von fortgeschrittenen CAR-T-Zellprodukten für die Behandlung von ACC in vitro und in vivo.

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Beteiligte Wissenschaftler

Bestimmung der zellulären Ursprünge von Nebennierentumoren

Die Nebenniere und das sympathische Nervensystem (SNS) führen im Kindes- und Erwachsenenalter zu verschiedenen bösartigen Tumoren, darunter Neuroblastome (NBs), Phäochromozytome und Paragangliome (PPGLs). Die zellulären Ursprünge und die Evolutionsgeschichten sind weitgehend unbekannt. Darüber hinaus sind abstammungsspezifische Merkmale, die bestimmte Zelltypen der Nebenniere/SNS für eine maligne Transformation prädisponieren könnten, immer noch schwer zu fassen. Unser spezifisches Ziel ist es, die zelluläre(n) Herkunft(en) von PPGLs und, wenn möglich, auch Nebennierenrindentumoren zu definieren. Basierend auf diesem Ansatz, der bereits erfolgreich bei kindlichen Neuroblastomen angewendet wurde, werden wir den genauen Beginn von PPGLs und Mutationen definieren, die am Krankheitsverlauf und der Therapieresistenz beteiligt sind. Mit Kooperationspartnern aus dem SFB/TRR205 werden wir unseren Ansatz auf bösartige Nebennierenrindentumoren erweitern.

Ziele

(I) Definieren von genetischen Programmen, die an der Entwicklung und Alterung der Nebenniere und des sympathischen Nervensystems beteiligt sind, mithilfe der Einzelzellanalyse

(II) Definieren von dem zellulären Ursprung und die Evolution von PPGLs und von Nebennierenrindentumoren

(III) Definieren der Rolle von Telomererhaltungsmechanismen bei der Tumorinitiierung und malignen Progression

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